Skuteczność Tunlametinibu w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-EGFR u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego z mutacją RAS

Kryteria włączenia:

1. Podpisanie pisemnej świadomej zgody przed włączeniem do badania;
2. Wiek > 18 lat, kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Pacjenci z histologicznie lub patologicznie potwierdzonym zaawansowanym rakiem trzustki lub zaawansowanym rakiem jelita grubego, u których standardowa terapia zawiodła;
4. Badanie genetyczne wykazujące mutację RAS;
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według oceny RECIST v1.1;
6. Stan sprawności wg ECOG: 0-1;
7. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 3 miesiące;

8. Główne funkcje narządów spełniają następujące wymagania:

   • Morfologia krwi: Neutrofile ≥ 1,5 × 10⁹/L; Liczba płytek krwi ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 80 g/L; Te parametry hematologiczne muszą być utrzymywane bez potrzeby przetoczeń G-CSF, płytek krwi lub TPO, transfuzji krwi lub terapii wspomagającej erytropoetyną przez 14 dni przed pierwszą dawką.
   • Funkcje wątroby i nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (ULN) lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 3-krotność ULN; Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 5-krotność ULN; Białko w moczu <2+; jeśli białko w moczu ≥2+, ilościowe oznaczenie białka w moczu z dobowej zbiórki musi wykazywać białko ≤1g;
   • Kinaza kreatynowa (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Prawidłowa funkcja krzepnięcia bez aktywnego krwawienia lub zaburzeń zakrzepowo-zatorowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Niesterylizowane chirurgicznie pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować jedną medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji (np. wkładkę domaciczną, doustną antykoncepcję, prezerwatywę) podczas leczenia w badaniu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Niesterylizowane chirurgicznie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki testów hCG w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą karmić piersią. Męscy uczestnicy, którzy nie są sterylizowani chirurgicznie lub są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie przez swoją partnerkę medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia w badaniu.
11. Zdolność do przyjmowania leków doustnych;
12. Uczestnicy muszą dobrowolnie uczestniczyć w tym badaniu, wykazywać dobrą zgodność i współpracować w zakresie obserwacji bezpieczeństwa i przeżycia.

Kryteria wykluczenia:

1. Znane przeciwwskazania wpływające na wybór leku terapeutycznego przez badacza (zgodnie z najnowszą ulotką informacyjną leku)
2. Otrzymanie jakiegokolwiek innego leczenia eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania dawki w badaniu;
3. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem biopsji lub drobnych procedur ambulatoryjnych, takich jak założenie dostępu naczyniowego) lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub planowany duży zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (według oceny badacza);
4. Obecność klinicznie objawowych wysięków w trzeciej przestrzeni (np. masywny wysięk opłucnowy lub wodobrzusze), których nie można kontrolować drenażem lub innymi metodami;
5. Objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowych lub ucisk rdzenia kręgowego, z wyjątkiem: Bezobjawowych przerzutów do mózgu (tj. bez postępujących objawów OUN przypisywanych zmianom w mózgu, bez potrzeby stosowania kortykosteroidów lub leków przeciwpadaczkowych oraz potwierdzenie obrazowe stabilnej choroby przez ≥4 tygodnie); Pacjenci poddani stereotaktycznej radioterapii mózgu lub zabiegowi chirurgicznemu mogą być kwalifikowani, jeśli nie obserwuje się progresji choroby w mózgu przez okres ≥3 miesięcy;
6. Niewydolność serca lub klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego z niekontrolowanymi objawami lub stanami serca, takimi jak: (1) Niewydolność serca w klasie II lub wyższej wg NYHA; (2) niestabilna dławica piersiowa; (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku; (4) klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub interwencji;
7. Wywiad lub obecność w trakcie badań przesiewowych chorób siatkówki, w tym: zakrzepicy żyły siatkówki (RVO), zakrzepicy tętnicy siatkówki, zapalenia naczyń siatkówki, retinopatii cukrzycowej, retinopatii nadciśnieniowej, kapilaropatii siatkówki (choroba Coatsa), odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) itp.; Badanie przesiewowe w kierunku czynników ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, wywiad zespołu hiperlepkości lub hiperkoagulacji); choroby siatkówki takie jak RPED;
8. Śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym pacjenci z klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc (tj. wpływającym na codzienne czynności lub wymagającym interwencji);
9. Znana aktywna gruźlica (TB); uczestnicy podejrzewani o aktywną gruźlicę wymagający badań klinicznych w celu wykluczenia; znana aktywna infekcja kiły;
10. Dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwkiłowe (Anti-TP), dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem HCV RNA, dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) z dodatnim wynikiem HBV DNA (dodatni wynik HBsAg wymaga dalszego badania na HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, lub ≥ 10³ kopii/ml);
11. Wywiad przewlekłej choroby zapalnej jelit lub choroby Leśniowskiego-Crohna wymagającej interwencji medycznej (immunomodulatorów lub zabiegu chirurgicznego) w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia;
12. Znany wywiad ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu;
13. Wywiad allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu;
14. Niekontrolowana aktywna choroba zakaźna wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badań przesiewowych/przed pierwszą dawką;
15. Nieskorygowane nieprawidłowości elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia potwierdzone biochemią surowicy);
16. Przebyte lub obecne zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane z podwyższonym poziomem CK (np. zapalenie mięśni, dystrofie mięśniowe, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni, zespół rabdomiolizy);
17. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze lub żylne występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem, takie jak udary mózgu (w tym przemijające ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
18. Obecność żylaków przełyku lub żołądka, ciężkich owrzodzeń, niezagojonych ran, perforacji przewodu pokarmowego, przetoki brzusznej, ropnia wewnątrzbrzusznego lub wywiad ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; wystąpienie przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca przed pierwszym podaniem;
19. Zdarzenia krwotoczne stopnia 3 według definicji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
20. Wywiad ciężkiej skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia; obrazowanie przesiewowe wykazujące otoczenie guzem dużych naczyń lub znaczne martwice/jamy, gdzie badacz uważa, że udział może stanowić ryzyko krwawienia;
21. Aktualne dowody radiograficzne lub kliniczne istotnej niedrożności przewodu pokarmowego;
22. Pacjenci z wywiadem innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem tych z całkowicie wyleczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ i/lub jakiegokolwiek nowotworu złośliwego, który został wyleczony bez dowodów choroby lub co najmniej pięciu kolejnych lat bez choroby;
23. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanego leku;
24. Wywiad ustalonych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki i demencji;
25. Niepowodzenie w powrocie wszystkich związanych z leczeniem przeciwnowotworowym toksyczności do stopnia ≤1 (ocenianego wg NCI CTCAE V5.0) przed podaniem leku w badaniu;
26. Równoczesne stosowanie innych środków przeciwnowotworowych w leczeniu skojarzonym (dopuszczalne są bisfosfoniany w przerzutach do kości);
27. Niekontrolowane schorzenia współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do, ciężkiej cukrzycy (glikemia na czczo > 250 mg/dl lub 13,9 mmol/L) lub innych poważnych chorób wymagających leczenia ogólnoustrojowego;
28. Podanie żywych lub atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką w badaniu (Uwaga: Jeśli uczestnik zostanie włączony, nie może otrzymywać żywych szczepionek podczas leczenia w badaniu ani w ciągu 30 dni po ostatniej dawce w badaniu);
29. Dodatni wynik testu ciążowego u przedmenopauzalnych uczestniczek (po menopauzalne uczestniczki muszą być bez miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostać uznane za niepłodne); uczestnicy w wieku rozrodczym (w tym partnerki męskich uczestników), którzy mogą zajść w ciążę, karmią piersią lub nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji podczas okresu badania oraz przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku;
30. Pacjenci obecnie otrzymujący dożylne lub doustne leki zabronione przez protokół ze względu na ich wpływ na izoenzymy CYP (silne induktory lub inhibitory CYP2C9 i CYP3A4) i nie mogące być odstawione co najmniej na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w badaniu i przez cały okres badania; pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP1A2;
31. Niezdolność do połykania kapsułek lub uporczywe nudności i wymioty, zaburzenia wchłaniania, zewnątrzwątrobowe przekierowanie żółci lub znaczna resekcja jelita cienkiego, które mogą upośledzać odpowiednie wchłanianie badanego leku;
32. Inne stany uznane przez badacza za niekwalifikujące. Na przykład, czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika lub zbieraniu danych i próbek.