Effektiviteten af Tunlametinib i kombination med anti-EGFR monoklonalt antistof hos patienter med RAS-muterede fremskredne gastrointestinale maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Underskrivelse af skriftlig informeret samtykke før optagelse;
2. Alder > 18 år, mænd og kvinder er berettigede;
3. Patienter med histologisk eller patologisk bekræftet fremskreden bugspytkirtelkræft eller fremskreden kolorektalkræft, hvor standardbehandling har fejlet;
4. Genetisk test, der viser RAS-mutation;
5. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1-vurdering;
6. ECOG-performance status: 0-1;
7. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

8. Hovedorganfunktion opfylder følgende krav:

   • Hæmatologi: Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocytantal ≥ 90 × 10⁹/L; Hæmoglobin ≥ 80 g/L; Disse hæmatologiske parametre skal opretholdes uden behov for G-CSF, trombocyt- eller TPO-transfusioner, blodtransfusioner eller erytropoietin-støtterapi 14 dage før første dosis.
   • Lever- og nyrefunktion: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formlen); Total bilirubin (TBIL) ≤ 3 gange ULN; Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 gange ULN; Urinprotein <2+; hvis urinprotein ≥2+, skal 24-timers urinproteinkvantificering vise protein ≤1g;
   • Kreatinkinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normal koagulationsfunktion uden aktiv blødning eller trombotiske lidelser: International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Ikke-kirurgisk steriliseret eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge én medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-pille, kondom) under studiet og i 3 måneder efter behandlingen. Ikke-kirurgisk steriliseret kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative serum- eller urin-hCG-tester inden for 7 dage før studiestart og må ikke amme. Mandlige deltagere, der ikke er kirurgisk steriliseret eller er i den reproduktive alder, skal samtykke til, at deres ægtefælle bruger en medicinsk godkendt præventionsmetode under studiet og i 3 måneder efter behandlingen.
11. I stand til at indtage oral medicin;
12. Deltagerne skal frivilligt deltage i dette studie, vise god overholdelse og samarbejde med sikkerheds- og overlevelsesopfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Kendte kontraindikationer, der påvirker forskerens valg af behandlingsmedicin (ifølge den seneste lægemiddelinformationsvejledning)
2. Modtagelse af anden eksperimentel behandling inden for 4 uger før studiestart;
3. Større operation (undtagen biopsier eller mindre ambulante procedurer som f.eks. placering af vaskulær adgang) eller alvorligt traume inden for 4 uger før første dosis, eller planlagt større operation inden for 30 dage efter første dosis (som vurderet af forskeren);
4. Forekomst af klinisk symptomatiske tredjerumsudtrædninger (f.eks. massiv pleuraludtrædning eller ascites), der ikke kan kontrolleres ved drænage eller andre metoder;
5. Symptomatiske eller ubehandlede hjerne metastaser, meningeal metastaser eller rygmarvskompression, undtagen: Asymptomatiske hjerne metastaser (dvs. ingen progressive CNS-symptomer tilskrevet hjernelæsioner, ingen brug af kortikosteroider eller antiepileptika, og billeddannende bekræftelse af stabil sygdom i ≥4 uger); Patienter, der gennemgår stereotaktisk hjerne-stråleterapi eller kirurgi, kan være berettigede, hvis der ikke observeres sygdomsfremskridt i hjernen over en periode på ≥3 måneder;
6. Hjertesvigt eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom med ukontrollerede hjertesymptomer eller tilstande, såsom: (1) NYHA klasse II eller højere hjertesvigt; (2) ustabil angina pectoris; (3) hjerteanfald inden for det sidste år; (4) klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling eller intervention;
7. Historie eller tilstedeværelse ved screening af nethindesygdom, herunder: retinal venøs okklusion (RVO), retinal arteriel okklusion, retinal vaskulitis, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillæropati (Costs sygdom), retinal pigment epitel løsning (RPED) osv.; Screening for risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie for hyperviskositet eller hyperkoagulable syndromer); nethindesygdomme som RPED;
8. Interstitiel lunge sygdom eller interstitiel lungebetændelse, herunder patienter med klinisk signifikant stråleinduceret lungebetændelse (dvs. påvirker daglige aktiviteter eller kræver intervention);
9. Kendt aktiv tuberkulose (TB); deltagere mistænkt for aktiv TB, der kræver klinisk undersøgelse for at udelukke; kendt aktiv syfilisinfektion;
10. Human immundefekt virus (HIV) antistof positiv, syfilis antistof (Anti-TP) positiv, hepatitis C virus (HCV) antistof positiv med HCV RNA positiv, hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA positiv (HBsAg positiv kræver yderligere test for HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, eller ≥ 10³ kopier/ml);
11. Historie for kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunomodulatorer eller kirurgi) inden for 12 måneder før behandlingsstart;
12. Kendt historie for akut eller kronisk bugspytkirtelbetændelse inden for 6 måneder før studiestart;
13. Historie for allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation;
14. Ukontrolleret aktiv infektionssygdom, der kræver intravenøse antibiotika, antimykotika eller antivirale midler inden for 2 uger før første dosis, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dosis;
15. Ukorrigerbare elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalciæmi bekræftet af serum biokemi);
16. Fortid eller nuværende neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjede CK-niveauer (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskel dystrofier, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rhabdomyolyses syndrom);
17. Arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før første administration, såsom cerebrovaskulære ulykker (inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;
18. Forekomst af spiserørs- eller mavevaricer, alvorlige sår, ulægte sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, intraabdominal abscess, eller historie for akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før første administration; forekomst af hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før første administration; akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 1 måned før første administration;
19. Grad 3 blødningshændelser som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) inden for 4 uger før første dosis;
20. Historie for alvorlig blødningstendens eller koagulationsforstyrrelser; screeningsbilleddannelse, der viser tumorindhylling af større blodkar eller signifikant nekrose/kavitation, hvor forskeren vurderer, at deltagelse kan udgøre en blødningsrisiko;
21. Nuværende radiografisk eller klinisk evidens for signifikant gastrointestinal obstruktion;
22. Patienter med historie for andre maligniteter inden for de sidste fem år, undtagen dem med fuldstændigt helbredt basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, cervikal carcinoma in situ, og/eller enhver malignitet, der er helbredt uden tegn på sygdom eller mindst fem på hinanden følgende års sygomsfri status;
23. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af studiemedicinen;
24. Historie for etableret neurologisk eller psykisk lidelse, herunder epilepsi og demens;
25. Fejl for alle relevante antineoplastiske behandlingstoksiciteter til at komme sig til Grad ≤1 (som vurderet pr. NCI CTCAE V5.0) før studiemedicinering;
26. Samtidig brug af andre antineoplastiske midler til samtidig behandling (bisfosfonater til knoglemetastaser er acceptable);
27. Ukontrollerede samtidige tilstande, herunder men ikke begrænset til alvorlig diabetes mellitus (fastende blodsukker > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/L) eller andre alvorlige sygdomme, der kræver systemisk behandling;
28. Administration af levende eller svækkede vacciner inden for 4 uger før første studiedosis (Bemærk: Hvis optaget, må deltagere ikke modtage levende vacciner under studiet eller inden for 30 dage efter sidste studiedosis); ;
29. Positiv graviditetstestresultat hos præmenopausale kvindelige deltagere (postmenopausale kvindelige deltagere skal have været amenorroiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fødedygtige); deltagere i den reproduktive alder (inklusive kvindelige partnere af mandlige deltagere), der sandsynligvis bliver gravide, ammer eller er uvillige til at bruge effektiv prævention under studieperioden og i mindst 30 dage efter sidste dosis af studiemedicin;
30. Patienter, der i øjeblikket modtager intravenøse eller orale mediciner, der er forbudt af protokollen på grund af deres effekt på CYP isoenzyner (stærke inducerende eller hæmmende midler af CYP2C9 og CYP3A4) og ikke kan afbrydes mindst en uge før behandlingsstart og gennem hele studieperioden; patienter, der tager smalt terapeutisk indeks medicin metaboliseret via CYP1A2;
31. Ude af stand til at sluge kapsler, eller refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, ekstrahepatisk galdeomdirigering, eller betydelig tyndtarmsresektion, der kan forringe tilstrækkelig absorption af studiemedicinen;
32. Andre forhold, som forskeren vurderer som uegnet. For eksempel, familiære eller sociale faktorer, der kan kompromittere deltagers sikkerhed eller indsamling af data og prøver.