Effectiviteit van Tunlametinib in combinatie met anti-EGFR monoklonaal antilichaam bij patiënten met RAS-gemuteerde gevorderde gastro-intestinale maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Ondertekening van schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór inschrijving;
2. Leeftijd > 18 jaar, mannen en vrouwen komen in aanmerking;
3. Patiënten met histologisch of pathologisch bevestigde gevorderde alvleesklierkanker of gevorderde darmkanker bij wie standaardtherapie heeft gefaald;
4. Genetische test die RAS-mutatie aantoont;
5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1-beoordeling;
6. ECOG-prestatiestatus: 0-1;
7. Verwachte overleving ≥ 3 maanden;

8. Belangrijkste orgaanfunctie voldoet aan de volgende vereisten:

   • Bloedbeeld: Neutrofielen ≥ 1,5 × 10⁹/L; Bloedplaatjesaantal ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobine ≥ 80 g/L; Deze hematologische parameters moeten worden gehandhaafd zonder behoefte aan G-CSF, bloedplaatjes- of TPO-transfusies, bloedtransfusies of erytropoëtine-ondersteuningstherapie 14 dagen vóór de eerste dosis.
   • Lever- en nierfunctie: Serumcreatinine (SCr) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 3 keer ULN; Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT)-niveaus ≤ 5 keer ULN; Urine-eiwit <2+; indien urine-eiwit ≥2+, moet 24-uurs urine-eiwitkwantificering eiwit ≤1g tonen;
   • Creatinekinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normale stollingsfunctie zonder actieve bloeding of trombotische aandoeningen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten één medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken (bijv. spiraaltje, oraal anticonceptiemiddel, condoom) tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na de behandeling. Niet-chirurgisch gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór studie-inschrijving negatieve serum- of urine-hCG-tests hebben en mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke proefpersonen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten instemmen met het gebruik van een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode door hun partner tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling.
11. In staat om orale medicatie in te nemen;
12. Proefpersonen moeten vrijwillig deelnemen aan deze studie, goede therapietrouw tonen en samenwerken met veiligheids- en overlevingsfollow-up.

Exclusiecriteria:

1. Bekende contra-indicaties die de keuze van de onderzoeker voor het therapeutische geneesmiddel beïnvloeden (volgens de nieuwste geneesmiddelinformatie)
2. Ontvangst van enige andere experimentele behandeling binnen 4 weken vóór aanvang van de studiedosering;
3. Grote chirurgie (exclusief biopsieën of kleine poliklinische procedures zoals plaatsing van vasculaire toegang) of ernstig trauma binnen 4 weken vóór de eerste dosering, of geplande grote chirurgie binnen 30 dagen na de eerste dosering (zoals bepaald door de onderzoeker);
4. Aanwezigheid van klinisch symptomatische derderuimte-effusies (bijv. massieve pleurale effusie of ascites) die niet kunnen worden beheerst door drainage of andere methoden;
5. Symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen of ruggenmergcompressie, behalve voor: Asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen progressieve CNS-symptomen toe te schrijven aan hersellaesies, geen behoefte aan corticosteroïden of anti-epileptica, en beeldvormingsbevestiging van stabiele ziekte voor ≥4 weken); Patiënten die stereotactische hersenradiotherapie of chirurgie ondergaan, kunnen in aanmerking komen als gedurende een periode van ≥3 maanden geen ziekteprogressie in de hersenen wordt waargenomen;
6. Cardiale beperking of klinisch significante cardiovasculaire ziekte met ongecontroleerde cardiale symptomen of aandoeningen, zoals: (1) NYHA-klasse II of hoger hartfalen; (2) instabiele angina pectoris; (3) myocardinfarct in het afgelopen jaar; (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen;
7. Geschiedenis of aanwezigheid bij screening van retinale aandoeningen, waaronder: retinale veneuze occlusie (RVO), retinale arteriële occlusie, retinale vasculitis, diabetische retinopathie, hypertensieve retinopathie, retinale capillaropathie (ziekte van Coats), retinale pigmentepitheel-loslating (RPED), enz.; Screening voor risicofactoren van RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabele syndromen); retinale aandoeningen zoals RPED;
8. Interstitiële longziekte of interstitiële pneumonie, inclusief patiënten met klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. die de activiteiten van het dagelijks leven beïnvloedt of interventie vereist);
9. Bekende actieve tuberculose (TB); proefpersonen met vermoeden van actieve TB die klinisch onderzoek vereisen om uit te sluiten; bekende actieve syfilisinfectie;
10. Positieve antistoffen tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIV), positieve syfilis-antistoffen (Anti-TP), positieve antistoffen tegen hepatitis C-virus (HCV) met positieve HCV-RNA, positieve hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg) met positief HBV-DNA (HBsAg-positief vereist verder testen op HBV-DNA, HBV-DNA ≥ 200 IE/ml, of ≥ 10³ kopieën/ml);
11. Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of ziekte van Crohn die medische interventie (immunomodulatoren of chirurgie) vereiste binnen 12 maanden vóór aanvang van de behandeling;
12. Bekende geschiedenis van acute of chronische pancreatitis binnen 6 maanden vóór aanvang van de studiebehandeling;
13. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie;
14. Ongecontroleerde actieve infectieziekte die intraveneuze antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen vereist binnen 2 weken vóór de eerste dosering, of onverklaarde koorts >38,5°C tijdens screening/vóór de eerste dosering;
15. Oncorrigeerbare elektrolytafwijkingen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie bevestigd door serum-biochemie);
16. Voormalige of huidige neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met verhoogde CK-niveaus (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofieën, amyotrofische laterale sclerose, spinale spieratrofie, rabdomyolysesyndroom);
17. Arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die zich hebben voorgedaan binnen 6 maanden vóór de eerste toediening, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrale bloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie;
18. Aanwezigheid van oesofageale of maagvarices, ernstige zweren, niet-genezende wonden, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, intra-abdominale abces, of geschiedenis van acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste toediening; optreden van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden vóór de eerste toediening; acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 1 maand vóór de eerste toediening;
19. Graad 3-bloedingen zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
20. Geschiedenis van ernstige bloedingneiging of stollingsstoornissen; screeningsbeeldvorming die tumoromhulling van grote bloedvaten of significante necrose/cavitatie toont waarbij de onderzoeker deelname als een bloedingrisico beschouwt;
21. Huidig radiografisch of klinisch bewijs van significante gastro-intestinale obstructie;
22. Patiënten met een geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen vijf jaar, behalve die met volledig genezen basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, en/of elke maligniteit die is genezen zonder bewijs van ziekte of ten minste vijf opeenvolgende jaren ziektevrije status;
23. Bekende overgevoeligheid voor enig onderdeel van het studiegeneesmiddel;
24. Geschiedenis van vastgestelde neurologische of psychiatrische aandoeningen, waaronder epilepsie en dementie;
25. Falen van alle relevante antineoplastische behandelingstoxiciteiten om te herstellen tot Graad ≤1 (zoals beoordeeld per NCI CTCAE V5.0) vóór toediening van het studiegeneesmiddel;
26. Gelijktijdig gebruik van andere antineoplastische middelen voor gelijktijdige behandeling (bisfosfonaten voor botmetastasen zijn acceptabel);
27. Ongecontroleerde bijkomende aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot ernstige diabetes mellitus (nuchtere bloedglucose > 250 mg/dl of 13,9 mmol/L) of andere ernstige ziekten die systemische behandeling vereisen;
28. Toediening van levende of verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór de eerste studiedosis (Opmerking: Indien ingeschreven, mogen proefpersonen tijdens de studiebehandeling of binnen 30 dagen na de laatste studiedosis geen levende vaccins ontvangen);
29. Positief zwangerschapstestresultaat bij premenopauzale vrouwelijke proefpersonen (postmenopauzale vrouwelijke proefpersonen moeten ten minste 12 maanden amenorroe hebben gehad om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd); proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (inclusief vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen) die waarschijnlijk zwanger worden, borstvoeding geven, of niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel;
30. Patiënten die momenteel intraveneuze of orale medicatie ontvangen die door het protocol is verboden vanwege hun effecten op CYP-isoenzymen (sterke inductoren of remmers van CYP2C9 en CYP3A4) en die niet ten minste één week vóór aanvang van de studiebehandeling en gedurende de hele studieperiode kunnen worden gestaakt; patiënten die medicatie met een smalle therapeutische index gebruiken die via CYP1A2 wordt gemetaboliseerd;
31. Onvermogen om capsules in te slikken, of refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, extrahepatische galomleiding, of significante dunne darmresectie die een adequate absorptie van het studiegeneesmiddel kan belemmeren;
32. Andere omstandigheden die door de onderzoeker als niet in aanmerking komend worden beschouwd. Bijvoorbeeld familiale of sociale factoren die de veiligheid van de proefpersoon of de verzameling van gegevens en monsters in gevaar kunnen brengen.