Tunlametinib联合抗EGFR单克隆抗体治疗RAS突变晚期胃肠道恶性肿瘤患者的疗效

入选标准：

1. 在入组前签署书面知情同意书；
2. 年龄>18岁，男性和女性均符合条件；
3. 经组织学或病理学确诊的晚期胰腺癌或晚期结直肠癌患者，且已接受标准治疗失败；
4. 基因检测显示RAS突变；
5. 根据RECIST v1.1评估，至少有一个可测量病灶；
6. ECOG体能状态评分：0-1分；
7. 预期生存期≥3个月；

8. 主要器官功能符合以下要求：

   • 血常规：中性粒细胞≥1.5×10⁹/L；血小板计数≥90×10⁹/L；血红蛋白≥80g/L；这些血液学参数必须在首次给药前14天内无需使用G-CSF、血小板或TPO输注、输血或促红细胞生成素支持治疗即可维持。
   • 肝肾功能：血清肌酐（SCr）≤正常值上限（ULN）的1.5倍或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式）；总胆红素（TBIL）≤正常值上限（ULN）的3倍；天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤正常值上限（ULN）的5倍；尿蛋白<2+；若尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量必须显示蛋白≤1g；
   • 肌酸激酶（CK）≤正常值上限（ULN）的1.5倍
9. 凝血功能正常，无活动性出血或血栓性疾病：国际标准化比值（INR）≤正常值上限（ULN）的1.5倍；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤正常值上限（ULN）的1.5倍；凝血酶原时间（PT）≤正常值上限（ULN）的1.5倍；
10. 未手术绝育或具有生育潜力的女性患者必须在研究治疗期间及治疗后3个月内使用一种医学认可的避孕方法（如宫内节育器、口服避孕药、避孕套）。未手术绝育且具有生育潜力的女性患者必须在入组前7天内血清或尿液hCG检测为阴性，且不得处于哺乳期。未手术绝育或处于育龄期的男性受试者必须同意其配偶在研究治疗期间及研究治疗完成后3个月内使用医学认可的避孕方法。
11. 能够口服药物；
12. 受试者必须自愿参与本研究，表现出良好的依从性，并配合安全性和生存随访。

排除标准：

1. 已知影响研究者选择治疗药物的禁忌症（根据最新药品说明书信息）
2. 在研究给药开始前4周内接受过任何其他研究性治疗；
3. 首次给药前4周内进行过大手术（不包括活检或门诊小手术，如血管通路置入）或遭受严重创伤，或计划在首次给药后30天内进行大手术（由研究者确定）；
4. 存在临床有症状的第三间隙积液（如大量胸腔积液或腹水），且无法通过引流或其他方法控制；
5. 有症状或未治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫，以下情况除外：无症状脑转移（即无因脑部病变导致的进行性中枢神经系统症状，无需使用皮质类固醇或抗癫痫药物，且影像学确认疾病稳定≥4周）；接受立体定向脑放疗或手术的患者，若在≥3个月内未观察到脑部疾病进展，可能符合条件；
6. 心脏功能受损或临床显著心血管疾病，伴有未控制的心脏症状或状况，例如：（1）纽约心脏协会（NYHA）II级或更高级别心力衰竭；（2）不稳定型心绞痛；（3）过去一年内发生心肌梗死；（4）需要治疗或干预的临床显著室上性或室性心律失常；
7. 筛查时有或曾有视网膜疾病史，包括：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞、视网膜血管炎、糖尿病视网膜病变、高血压视网膜病变、视网膜毛细血管病变（Coats病）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等；筛查RVO风险因素（如未控制的青光眼或高眼压、高粘血症或高凝状态史）；RPED等视网膜疾病；
8. 间质性肺病或间质性肺炎，包括临床显著的放射性肺炎患者（即影响日常生活活动或需要干预）；
9. 已知活动性结核病（TB）；疑似活动性TB需临床检查排除；已知活动性梅毒感染；
10. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且HBV DNA阳性（HBsAg阳性需进一步检测HBV DNA，HBV DNA≥200 IU/ml，或≥10³拷贝/ml）；
11. 治疗开始前12个月内需医疗干预（免疫调节剂或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病史；
12. 研究治疗开始前6个月内已知急性或慢性胰腺炎史；
13. 异体骨髓移植或器官移植史；
14. 首次给药前2周内需静脉使用抗生素、抗真菌药或抗病毒药治疗的未控制活动性感染性疾病，或筛查期间/首次给药前不明原因发热>38.5℃；
15. 无法纠正的电解质异常（血清生化确认的低钾血症、低镁血症、低钙血症）；
16. 过去或当前与CK水平升高相关的神经肌肉疾病（如炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩、横纹肌溶解综合征）；
17. 首次给药前6个月内发生动脉或静脉血栓栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓和肺栓塞；
18. 存在食管或胃静脉曲张、严重溃疡、未愈合伤口、胃肠道穿孔、腹部瘘管、腹腔脓肿，或首次给药前6个月内急性胃肠道出血史；首次给药前6个月内发生高血压危象或高血压脑病；首次给药前1个月内慢性阻塞性肺疾病急性加重；
19. 首次给药前4周内发生美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）定义的3级出血事件；
20. 严重出血倾向或凝血障碍史；筛查影像显示肿瘤包绕主要血管或显著坏死/空洞，研究者认为参与可能带来出血风险；
21. 当前影像学或临床证据显示显著胃肠道梗阻；
22. 过去五年内有其他恶性肿瘤史的患者，除外已完全治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌和/或任何已治愈且无疾病证据或至少连续五年无病状态的恶性肿瘤；
23. 已知对研究药物的任何成分过敏；
24. 已确诊的神经或精神疾病史，包括癫痫和痴呆；
25. 研究药物给药前，所有相关抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤1级（按NCI CTCAE V5.0评估）；
26. 同时使用其他抗肿瘤药物进行伴随治疗（骨转移使用的双膦酸盐可接受）；
27. 未控制的伴随疾病，包括但不限于严重糖尿病（空腹血糖>250 mg/dl或13.9 mmol/L）或其他需全身治疗的严重疾病；
28. 首次研究给药前4周内接种过活疫苗或减毒疫苗（注：若入组，受试者在研究治疗期间或末次研究给药后30天内不得接种活疫苗）；
29. 绝经前女性受试者妊娠试验结果阳性（绝经后女性受试者必须至少停经12个月才被视为无生育能力）；育龄期受试者（包括男性受试者的女性伴侣）在研究期间及末次研究给药后至少30天内可能怀孕、正在哺乳或不愿使用有效避孕措施；
30. 当前正在接受静脉或口服药物，且因对CYP同工酶（CYP2C9和CYP3A4的强诱导剂或抑制剂）的影响而被方案禁止，且无法在研究治疗开始前至少一周及整个研究期间停用；正在服用经CYP1A2代谢的窄治疗窗药物；
31. 无法吞咽胶囊，或顽固性恶心呕吐、吸收不良、肝外胆道分流或显著小肠切除，可能影响研究药物的充分吸收；
32. 研究者认为不符合资格的其他情况。例如，可能损害受试者安全或数据和样本收集的家族或社会因素。