Wirksamkeit von Tunlametinib in Kombination mit einem Anti-EGFR-Monoklonalantikörper bei Patienten mit RAS-mutierten fortgeschrittenen gastrointestinalen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Unterschrift der schriftlichen Einwilligungserklärung vor der Aufnahme;
2. Alter > 18 Jahre, Männer und Frauen sind zugelassen;
3. Patienten mit histologisch oder pathologisch bestätigtem fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs oder fortgeschrittenem Darmkrebs, bei denen die Standardtherapie versagt hat;
4. Gentest, der eine RAS-Mutation nachweist;
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Bewertung;
6. ECOG-Leistungsstatus: 0-1;
7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;

8. Hauptorganfunktion erfüllt folgende Anforderungen:

   • Blutbild: Neutrophile ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥ 90 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 80 g/L; Diese hämatologischen Parameter müssen ohne G-CSF, Thrombozyten- oder TPO-Transfusionen, Bluttransfusionen oder Erythropoetin-Unterstützungstherapie 14 Tage vor der ersten Dosis aufrechterhalten werden.
   • Leber- und Nierenfunktion: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 3-fache ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fache ULN; Urinprotein <2+; bei Urinprotein ≥2+ muss die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung Protein ≤1g zeigen;
   • Kreatinkinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normale Gerinnungsfunktion ohne aktive Blutungen oder thrombotische Störungen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Nicht chirurgisch sterilisierte oder gebärfähige weibliche Patienten müssen während der Studienbehandlung und für 3 Monate danach eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva, Kondom) anwenden. Nicht chirurgisch sterilisierte gebärfähige weibliche Patienten müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn negative Serum- oder Urin-hCG-Tests haben und dürfen nicht stillen. Männliche Probanden, die nicht chirurgisch sterilisiert sind oder im gebärfähigen Alter, müssen zustimmen, dass ihre Ehepartnerin während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwendet.
11. Fähigkeit zur oralen Medikamenteneinnahme;
12. Probanden müssen freiwillig an dieser Studie teilnehmen, gute Compliance zeigen und mit Sicherheits- und Überlebensnachbeobachtung kooperieren.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Kontraindikationen, die die Wahl des Therapeutikums durch den Prüfarzt beeinflussen (gemäß aktueller Arzneimittelinformation)
2. Erhalt einer anderen experimentellen Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn der Dosierung;
3. Größere Operation (außer Biopsien oder kleinere ambulante Eingriffe wie Gefäßzugangsplatzierung) oder schwere Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfarztes);
4. Vorhandensein klinisch symptomatischer drittgradiger Ergüsse (z.B. massiver Pleuraerguss oder Aszites), die nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden können;
5. Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, Meningealkarzinose oder Rückenmarkkompression, außer: Asymptomatische Hirnmetastasen (d.h. keine fortschreitenden ZNS-Symptome aufgrund von Hirnläsionen, kein Bedarf an Kortikosteroiden oder Antiepileptika und bildgebende Bestätigung stabiler Erkrankung für ≥4 Wochen); Patienten mit stereotaktischer Hirnbestrahlung oder Operation können geeignet sein, wenn über ≥3 Monate kein Krankheitsfortschritt im Gehirn beobachtet wird;
6. Herzinsuffizienz oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit unkontrollierten Herzsymptomen oder Zuständen, wie: (1) NYHA-Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt im letzten Jahr; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern;
7. Anamnese oder Vorhandensein bei Screening von Netzhauterkrankungen, einschließlich: retinaler Venenverschluss (RVO), retinaler Arterienverschluss, retinale Vaskulitis, diabetische Retinopathie, hypertensive Retinopathie, retinale Kapillaropathie (Morbus Coats), retinale Pigmentepithelablösung (RPED) usw.; Screening auf RVO-Risikofaktoren (z.B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertension, Anamnese von Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Netzhauterkrankungen wie RPED;
8. Interstitielle Lungenerkrankung oder interstitielle Pneumonie, einschließlich Patienten mit klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d.h. beeinträchtigt Aktivitäten des täglichen Lebens oder erfordert Intervention);
9. Bekannte aktive Tuberkulose (TB); Probanden mit Verdacht auf aktive TB erfordern klinische Abklärung zum Ausschluss; bekannte aktive Syphilisinfektion;
10. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper positiv, Syphilis-Antikörper (Anti-TP) positiv, Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv mit HCV-RNA positiv, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv mit HBV-DNA positiv (HBsAg positiv erfordert weiteren Test auf HBV-DNA, HBV-DNA ≥ 200 IE/ml oder ≥ 10³ Kopien/ml);
11. Anamnese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen oder Morbus Crohn, die medizinische Intervention (Immunmodulatoren oder Chirurgie) innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn erforderten;
12. Bekannte Anamnese akuter oder chronischer Pankreatitis innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlungsbeginn;
13. Anamnese allogener Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation;
14. Unkontrollierte aktive Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, oder ungeklärtes Fieber >38,5°C während des Screenings/vor der ersten Dosis;
15. Unkorrigierbare Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie bestätigt durch Serumchemie);
16. Frühere oder aktuelle neuromuskuläre Störungen im Zusammenhang mit erhöhten CK-Werten (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophien, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Rhabdomyolyse-Syndrom);
17. Arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung, wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorische ischämische Attacken, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
18. Vorhandensein von Ösophagus- oder Magenvarizen, schweren Geschwüren, unverheilten Wunden, gastrointestinaler Perforation, abdominaler Fistel, intraabdominalem Abszess oder Anamnese akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; Auftreten von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; akute Exazerbation chronisch obstruktiver Lungenerkrankung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Verabreichung;
19. Grad-3-Blutungsereignisse gemäß Definition der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
20. Anamnese schwerer Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen; Screening-Bildgebung zeigt Tumorumhüllung größerer Gefäße oder signifikante Nekrose/Kavernisierung, bei der der Prüfarzt die Teilnahme als Blutungsrisiko einstuft;
21. Aktueller radiologischer oder klinischer Nachweis signifikanter gastrointestinaler Obstruktion;
22. Patienten mit Anamnese anderer Malignome innerhalb der letzten fünf Jahre, außer vollständig geheiltem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ und/oder jeglichem Malignom, das geheilt ist ohne Krankheitsnachweis oder mindestens fünf aufeinanderfolgende Jahre krankheitsfrei;
23. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Studienmedikaments;
24. Anamnese etablierter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie und Demenz;
25. Versagen aller relevanten antineoplastischen Behandlungstoxizitäten, sich vor Studienmedikamentengabe auf Grad ≤1 (bewertet nach NCI CTCAE V5.0) zu erholen;
26. Gleichzeitige Anwendung anderer antineoplastischer Mittel zur Begleitbehandlung (Bisphosphonate für Knochenmetastasen sind akzeptabel);
27. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/L) oder andere schwerwiegende Erkrankungen, die systemische Behandlung erfordern;
28. Verabreichung von Lebend- oder attenuierte Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studien dosis (Hinweis: Bei Aufnahme dürfen Probanden während der Studienbehandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Studien dosis keine Lebendimpfstoffe erhalten); ;
29. Positives Schwangerschaftstestergebnis bei prämenopausalen weiblichen Probanden (postmenopausale weibliche Probanden müssen mindestens 12 Monate amenorrhoisch sein, um als nicht fruchtbar zu gelten); gebärfähige Probanden (einschließlich weiblicher Partner männlicher Probanden), die wahrscheinlich schwanger werden, stillen oder während der Studienzeit und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine wirksame Verhütung anwenden wollen;
30. Patienten, die derzeit intravenöse oder orale Medikamente erhalten, die aufgrund ihrer Wirkung auf CYP-Isoenzyme (starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4) durch das Protokoll verboten sind und nicht mindestens eine Woche vor Studienbehandlungsbeginn und während der gesamten Studienzeit abgesetzt werden können; Patienten, die Medikamente mit engem therapeutischen Index einnehmen, die über CYP1A2 metabolisiert werden;
31. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, extrahepatische Gallenableitung oder signifikante Dünndarmresektion, die die ausreichende Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können;
32. Andere Bedingungen, die vom Prüfarzt als nicht geeignet eingestuft werden. Zum Beispiel familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit der Probanden oder die Erhebung von Daten und Proben gefährden können.