Effekten av Tunlametinib i kombination med anti-EGFR-monoklonala antikroppar hos patienter med RAS-muterade avancerade gastrointestinala maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Underskrivning av skriftligt informerat samtycke före inkludering;
2. Ålder > 18 år, både män och kvinnor är berättigade;
3. Patienter med histologiskt eller patologiskt bekräftad avancerad pankreascancer eller avancerad kolorektalcancer som har misslyckats med standardbehandling;
4. Genetisk testning som visar RAS-mutation;
5. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1-bedömning;
6. ECOG prestandastatus: 0-1;
7. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader;

8. Större organfunktion uppfyller följande krav:

   • Hematologi: Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocyttal ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥ 80 g/L; Dessa hematologiska parametrar måste bibehållas utan behov av G-CSF, trombocyt- eller TPO-transfusioner, blodtransfusioner eller erytropoetin-stödbehandling 14 dagar före första dosen.
   • Lever- och njurfunktion: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3 gånger ULN; Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) nivåer ≤ 5 gånger ULN; Urinprotein <2+; om urinprotein ≥2+, måste 24-timmars urinproteinkvantifiering visa protein ≤1g;
   • Kreatinkinas (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normal koagulationsfunktion utan aktiv blödning eller trombotiska störningar: International Normaliserat Kvot (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktiverad Partiell Tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Kvinnliga patienter som inte är kirurgiskt steriliserade eller som är i fertil ålder måste använda ett medicinskt godkänt preventivmedel (t.ex. spiral, p-piller, kondom) under studiebehandlingen och i 3 månader efter behandlingen. Kvinnliga patienter i fertil ålder som inte är kirurgiskt steriliserade måste ha negativa serum- eller urin-hCG-tester inom 7 dagar före studieinträde och får inte amma. Manliga försökspersoner som inte är kirurgiskt steriliserade eller som är i reproduktiv ålder måste samtycka till att deras partner använder ett medicinskt godkänt preventivmedel under studiebehandlingsperioden och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.
11. Kan ta oral medicin;
12. Försökspersoner måste frivilligt delta i denna studie, visa god compliance och samarbeta med säkerhets- och överlevnadsuppföljning.

Exklusionskriterier:

1. Kända kontraindikationer som påverkar forskarens val av terapeutiskt läkemedel (enligt senaste läkemedelsinformation)
2. Mottagande av någon annan experimentell behandling inom 4 veckor före studiebehandlingens start;
3. Större kirurgi (exklusive biopsier eller mindre öppenvårdsingrepp såsom placering av vaskulär åtkomst) eller allvarligt trauma inom 4 veckor före första doseringen, eller planerad större kirurgi inom 30 dagar efter första doseringen (som bedöms av forskaren);
4. Förekomst av kliniskt symptomatiska tredje-rum effusioner (t.ex. massivt pleuravätska eller ascites) som inte kan kontrolleras med dränage eller andra metoder;
5. Symptomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser, meningealmetastaser eller ryggmärgskompression, förutom: Asymptomatiska hjärnmetastaser (dvs. inga progressiva CNS-symtom som kan tillskrivas hjärnlesioner, inget behov av kortikosteroider eller antiepileptiska läkemedel, och bildbekräftelse av stabil sjukdom i ≥4 veckor); Patienter som genomgår stereotaktisk hjärnstrålning eller kirurgi kan vara berättigade om ingen sjukdomsprogression observeras i hjärnan under en period av ≥3 månader;
6. Hjärtpåverkan eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom med okontrollerade hjärtrelaterade symptom eller tillstånd, såsom: (1) NYHA klass II eller högre hjärtsvikt; (2) instabil angina pectoris; (3) hjärtinfarkt under det senaste året; (4) kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling eller intervention;
7. Anamnes eller förekomst vid screening av retinal sjukdom, inklusive: retinal venocklusion (RVO), retinal artärocklusion, retinal vaskulit, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapilläropati (Costs sjukdom), retinal pigmentepitelavlossning (RPED), etc.; Screening för riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertension, anamnes av hyperviskositet eller hyperkoagulabla syndrom); retinala sjukdomar såsom RPED;
8. Interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumoni, inklusive patienter med kliniskt signifikant strålepneumonit (dvs. som påverkar dagliga aktiviteter eller kräver intervention);
9. Känd aktiv tuberkulos (TB); försökspersoner misstänkta för aktiv TB som kräver klinisk utredning för att utesluta; känd aktiv syfilisinfektion;
10. Human immunbristvirus (HIV) antikropp positiv, syfilis antikropp (Anti-TP) positiv, hepatit C virus (HCV) antikropp positiv med HCV RNA positiv, hepatit B virus ytantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA positiv (HBsAg positiv kräver ytterligare testning för HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, eller ≥ 10³ kopior/ml);
11. Anamnes av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som krävt medicinsk intervention (immunmodulatorer eller kirurgi) inom 12 månader före behandlingsstart;
12. Känd anamnes av akut eller kronisk pankreatit inom 6 månader före studiebehandlingsstart;
13. Anamnes av allogen benmärgstransplantation eller organtransplantation;
14. Okontrollerad aktiv infektionssjukdom som krävt intravenösa antibiotika, antimykotika eller antivirala läkemedel inom 2 veckor före första doseringen, eller oförklarad feber >38,5°C under screening/före första doseringen;
15. Okorrigerbara elektrolytrubbningar (hypokaliemi, hypomagnesemi, hypokalcemi bekräftade av serumkemi);
16. Tidigare eller nuvarande neuromuskulära störningar associerade med förhöjda CK-nivåer (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofier, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi, rabdomyolyssyndrom);
17. Arteriella eller venösa tromboemboliska händelser som inträffat inom 6 månader före första administration, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt), djup ventrombos och lungemboli;
18. Förekomst av esofageala eller gastriska varicer, allvarliga sår, oläkta sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, intraabdominell abscess, eller anamnes av akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före första administration; förekomst av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 6 månader före första administration; akut försämring av kroniskt obstruktiv lungsjukdom inom 1 månad före första administration;
19. Grad 3 blödningshändelser enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) inom 4 veckor före första dosen;
20. Anamnes av allvarlig blödningsbenägenhet eller koagulationsstörningar; screeningsbildtagning som visar tumörinkapsling av större kärl eller signifikant nekros/kavitation där forskaren bedömer att deltagande kan innebära blödningsrisk;
21. Nuvarande radiografiska eller kliniska tecken på signifikant gastrointestinal obstruktion;
22. Patienter med anamnes av andra maligniteter under de senaste fem åren, förutom de med helt botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, cervixcancer in situ, och/eller någon malignitet som har botats utan tecken på sjukdom eller minst fem på varandra följande år av sjukdomsfri status;
23. Känd överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlet;
24. Anamnes av etablerade neurologiska eller psykiatriska störningar, inklusive epilepsi och demens;
25. Alla relevanta toxiciteter från antineoplastisk behandling har inte återhämtat sig till Grad ≤1 (enligt NCI CTCAE V5.0) före studieläkemedelsadministration;
26. Samtidig användning av andra antineoplastiska läkemedel för samtidig behandling (bisfosfonater för benmetastaser är acceptabla);
27. Okontrollerade samtidiga tillstånd, inklusive men inte begränsat till allvarlig diabetes mellitus (fastande blodsocker > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/L) eller andra allvarliga sjukdomar som kräver systemisk behandling;
28. Administration av levande eller försvagade vacciner inom 4 veckor före första studiedosen (Notera: Om inkluderade får försökspersoner inte ta emot levande vacciner under studiebehandlingen eller inom 30 dagar efter sista studiedosen);
29. Positivt graviditetstestresultat hos premenopausala kvinnliga försökspersoner (postmenopausala kvinnliga försökspersoner måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses ofertila); försökspersoner i reproduktiv ålder (inklusive kvinnliga partners till manliga försökspersoner) som sannolikt kommer att bli gravida, ammar eller är ovilliga att använda effektiv preventivmedel under studieperioden och i minst 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel;
30. Patienter som för närvarande tar intravenösa eller orala läkemedel som är förbjudna enligt protokollet på grund av deras effekter på CYP-isoenzyler (starka induktorer eller hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) och som inte kan avbrytas minst en vecka före studiebehandlingsstart och under hela studieperioden; patienter som tar läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras via CYP1A2;
31. Oförmåga att svälja kapslar, eller refraktär illamående och kräkningar, malabsorption, extrahepatisk gallavledning, eller signifikant tunntarmsresektion som kan försämra adekvat absorption av studieläkemedlet;
32. Andra tillstånd som bedöms som icke berättigande av forskaren. Till exempel, familjära eller sociala faktorer som kan äventyra försökspersonens säkerhet eller insamling av data och prover.