Efficacité du Tunlametinib en Combinaison Avec l'Anticorps Monoclonal Anti-EGFR chez les Patients Atteints de Tumeurs Gastro-Intestinales Avancées avec Mutation RAS

Critères d'inclusion :

1. Signature du consentement éclairé écrit avant l'inscription ;
2. Âge > 18 ans, hommes et femmes éligibles ;
3. Patients atteints d'un cancer pancréatique avancé ou d'un cancer colorectal avancé confirmé histologiquement ou pathologiquement et ayant échoué à un traitement standard ;
4. Test génétique démontrant une mutation RAS ;
5. Au moins une lésion mesurable selon l'évaluation RECIST v1.1 ;
6. État de performance ECOG : 0-1 ;
7. Survie attendue ≥ 3 mois ;

8. La fonction des principaux organes répond aux exigences suivantes :

   • Hémogramme : Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L ; Plaquettes ≥ 90 × 10⁹/L ; Hémoglobine ≥ 80 g/L ; Ces paramètres hématologiques doivent être maintenus sans recours à des transfusions de G-CSF, de plaquettes ou de TPO, des transfusions sanguines ou un traitement de soutien par érythropoïétine dans les 14 jours précédant la première dose.
   • Fonction hépatique et rénale : Créatinine sérique (SCr) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ; Bilirubine totale (TBIL) ≤ 3 fois ULN ; Taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 fois ULN ; Protéinurie < 2+ ; si protéinurie ≥ 2+, la quantification des protéines urinaires sur 24 heures doit montrer des protéines ≤ 1 g ;
   • Créatine kinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Fonction de coagulation normale sans saignement actif ni troubles thrombotiques : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN ; Temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN ; Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN ;
10. Les patientes non stérilisées chirurgicalement ou en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptif oral, préservatif) pendant le traitement de l'étude et pendant 3 mois après le traitement. Les patientes non stérilisées chirurgicalement en âge de procréer doivent avoir des tests sériques ou urinaires d'hCG négatifs dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude et ne doivent pas allaiter. Les sujets masculins non stérilisés chirurgicalement ou en âge de procréer doivent consentir à ce que leur conjointe utilise une méthode contraceptive médicalement approuvée pendant la période de traitement de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement.
11. Capacité à prendre des médicaments par voie orale ;
12. Les sujets doivent participer volontairement à cette étude, faire preuve d'une bonne observance et coopérer au suivi de sécurité et de survie.

Critères d'exclusion :

1. Contre-indications connues affectant le choix du médicament thérapeutique par l'investigateur (selon la dernière notice d'information du médicament)
2. Réception de tout autre traitement expérimental dans les 4 semaines précédant le début de l'administration de l'étude ;
3. Chirurgie majeure (à l'exclusion des biopsies ou des interventions mineures en ambulatoire telles que la pose d'un accès vasculaire) ou traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la première administration, ou chirurgie majeure planifiée dans les 30 jours suivant la première administration (selon l'appréciation de l'investigateur) ;
4. Présence d'épanchements symptomatiques cliniquement dans un troisième espace (par exemple, épanchement pleural massif ou ascite) qui ne peuvent être contrôlés par drainage ou d'autres méthodes ;
5. Métastases cérébrales, méningées ou compression médullaire symptomatiques ou non traitées, sauf : Métastases cérébrales asymptomatiques (c'est-à-dire pas de symptômes du SNC progressifs attribuables aux lésions cérébrales, pas de nécessité de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants, et confirmation par imagerie d'une maladie stable pendant ≥ 4 semaines) ; Les patients ayant subi une radiothérapie stéréotaxique cérébrale ou une chirurgie peuvent être éligibles si aucune progression de la maladie n'est observée dans le cerveau sur une période ≥ 3 mois ;
6. Insuffisance cardiaque ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative avec des symptômes ou des conditions cardiaques non contrôlés, tels que : (1) Insuffisance cardiaque de classe II ou plus selon la NYHA ; (2) Angor instable ; (3) Infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée ; (4) Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention ;
7. Antécédents ou présence lors du dépistage de maladies rétiniennes, y compris : occlusion veineuse rétinienne (OVR), occlusion artérielle rétinienne, vascularite rétinienne, rétinopathie diabétique, rétinopathie hypertensive, capillaropathie rétinienne (maladie de Coats), décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (DEPR), etc. ; Dépistage des facteurs de risque d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes hypercoagulables) ; maladies rétiniennes telles que le DEPR ;
8. Maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie interstitielle, y compris les patients atteints de pneumonie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités quotidiennes ou nécessitant une intervention) ;
9. Tuberculose (TB) active connue ; sujets suspectés de TB active nécessitant une investigation clinique pour l'exclure ; infection syphilitique active connue ;
10. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif, anticorps de la syphilis (Anti-TP) positif, anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du VHC positif, antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) positif avec ADN du VHB positif (HBsAg positif nécessite un test supplémentaire pour l'ADN du VHB, ADN du VHB ≥ 200 UI/ml, ou ≥ 10³ copies/ml) ;
11. Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (immunomodulateurs ou chirurgie) dans les 12 mois précédant le début du traitement ;
12. Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ;
13. Antécédents de transplantation de moelle osseuse allogénique ou d'organe ;
14. Maladie infectieuse active non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux intraveineux dans les 2 semaines précédant la première administration, ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C pendant le dépistage/avant la première administration ;
15. Anomalies électrolytiques non corrigeables (hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie confirmées par biochimie sérique) ;
16. Antécédents ou troubles neuromusculaires actuels associés à des niveaux élevés de CK (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophies musculaires, sclérose latérale amyotrophique, atrophie musculaire spinale, syndrome de rhabdomyolyse) ;
17. Événements thromboemboliques artériels ou veineux survenus dans les 6 mois précédant la première administration, tels que des accidents vasculaires cérébraux (y compris des accidents ischémiques transitoires, des hémorragies cérébrales, des infarctus cérébraux), des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires ;
18. Présence de varices œsophagiennes ou gastriques, d'ulcères graves, de plaies non cicatrisées, de perforation gastro-intestinale, de fistule abdominale, d'abcès intra-abdominal, ou antécédents d'hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant la première administration ; survenue d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois précédant la première administration ; exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique dans le mois précédant la première administration ;
19. Événements hémorragiques de grade 3 tels que définis par les critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) dans les 4 semaines précédant la première dose ;
20. Antécédents de tendance hémorragique sévère ou de troubles de la coagulation ; imagerie de dépistage démontrant un envahissement tumoral des principaux vaisseaux ou une nécrose/cavité significative où l'investigateur estime que la participation peut présenter un risque de saignement ;
21. Évidence radiographique ou clinique actuelle d'une obstruction gastro-intestinale significative ;
22. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des cinq dernières années, à l'exception de ceux ayant un carcinome basocellulaire ou un carcinome épidermoïde de la peau complètement guéri, un carcinome in situ du col de l'utérus, et/ou toute tumeur maligne ayant été guérie sans preuve de maladie ou avec au moins cinq années consécutives de statut sans maladie ;
23. Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament de l'étude ;
24. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques établis, y compris l'épilepsie et la démence ;
25. Échec de la récupération de toutes les toxicités pertinentes du traitement antinéoplasique à un grade ≤ 1 (selon l'évaluation NCI CTCAE V5.0) avant l'administration du médicament de l'étude ;
26. Utilisation concomitante d'autres agents antinéoplasiques pour un traitement concomitant (les bisphosphonates pour les métastases osseuses sont acceptables) ;
27. Conditions concomitantes non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter, un diabète sucré sévère (glycémie à jeun > 250 mg/dl ou 13,9 mmol/L) ou d'autres maladies graves nécessitant un traitement systémique ;
28. Administration de vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude (Remarque : Si inscrits, les sujets ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant le traitement de l'étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose de l'étude) ; ;
29. Résultat positif au test de grossesse chez les sujets féminins préménopausées (les sujets féminins postménopausées doivent être aménorrhéiques depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non fertiles) ; sujets en âge de procréer (y compris les partenaires féminines des sujets masculins) susceptibles de devenir enceintes, qui allaitent ou qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace pendant la période de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ;
30. Patients recevant actuellement des médicaments intraveineux ou oraux interdits par le protocole en raison de leurs effets sur les isoenzymes du CYP (inducteurs ou inhibiteurs forts de CYP2C9 et CYP3A4) et qui ne peuvent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement de l'étude et pendant toute la durée de l'étude ; patients prenant des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via CYP1A2 ;
31. Incapacité à avaler des gélules, ou nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, dérivation biliaire extrahépatique, ou résection significative de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption adéquate du médicament de l'étude ;
32. Autres conditions jugées inéligibles par l'investigateur. Par exemple, des facteurs familiaux ou sociaux pouvant compromettre la sécurité du sujet ou la collecte de données et d'échantillons.