進行性食道扁平上皮癌患者における第一選択治療としてのアンロチニブとベンメルストバート併用の第III相試験

選択基準:

• (1) 組織学的または細胞学的に確認された切除不能な局所進行性、再発性、または転移性の食道扁平上皮癌（腺扁平上皮癌を除く）; (2) 事前の全身療法を受けていない、または（ネオ）アジュバント療法または根治的化学放射線療法完了後6ヶ月以上経過して再発した; (3) 年齢: 18歳以上（インフォームドコンセント署名日から計算）; ECOG PSスコア: 0-1; 推定余命>3ヶ月; (4) TP53変異またはFAT1変異の存在、およびNOTCH3変異の不在; (5) RECIST 1.1基準で確認された少なくとも1つの測定可能な病変; 測定可能な病変は、事前の放射線療法などの局所治療を受けていないこと（事前の放射線照射野内の病変は、進行が確認された場合に標的病変として選択可能）; (6) 以下の基準を満たす主要臓器機能の十分性:
• ヘモグロビン ≧90 g/L;
• 好中球絶対数 (ANC) ≧1.5 × 10^9/L;
• 血小板 ≧75 × 10^9/L;
• 総ビリルビン ≦1.5 × 正常上限 (ULN);
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≦2.5 × ULN (肝転移がある場合は≦5 × ULN);
• 血清クレアチニン ≦1.5 × ULN またはクレアチニンクリアランス ≧60 mL/min;
• プロトロンビン時間 (PT)、活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT)、国際標準化比 (INR) ≦1.5 × ULN (抗凝固療法を受けていない患者の場合);
• 甲状腺刺激ホルモン (TSH) ≦ULN (TSHが異常な場合、正常な遊離T3および遊離T4は許容される); (7) 妊娠可能な女性は、研究期間中および研究完了後6ヶ月間有効な避妊法を使用することに同意し、登録前7日以内に血清または尿妊娠検査が陰性であること; 男性は、研究期間中および研究完了後6ヶ月間有効な避妊法を使用することに同意すること、詳細はセクション5.4を参照; (8) 署名されたインフォームドコンセントによる本研究への自発的な参加と良好な遵守性。

除外基準:

• (1) 初回投与前3年以内の他の悪性腫瘍または現在併存する悪性腫瘍、以下を除く: 単独手術で治療され、連続的な無病生存 (DFS) が5年以上の他の悪性腫瘍; 治癒した子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、および表在性膀胱腫瘍 [Ta (非浸潤性)、Tis (上皮内癌)、T1 (腫瘍が固有層に浸潤)]; (2) 静脈注射または採血に影響を与える状態、または経口薬剤投与に影響を与える要因（例: 嚥下不能、慢性下痢、腸閉塞）; (3) CTCAE v5.0でGrade 1以下に未解決の事前治療関連有害事象、Grade 2脱毛症、Grade 2末梢神経障害、Grade 2貧血、臨床的に非有意で無症状の検査異常、および研究者が安全性リスクなしと判断したホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症を除く; (4) 初回投与前4週間以内の大手術、重大な外傷性損傷、または研究治療中に大手術が必要と予想される場合（プロトコルで必要な手術を除く）、または未治癒の創傷または骨折の存在。

  [大手術は、2022年国家手術分類ディレクトリに基づくGrade 3以上と定義]; (5) 原発巣からの活動性出血がある食道扁平上皮癌（2ヶ月以内）; スクリーニング前3ヶ月以内に日々の出血量≧2.5 mLの吐血または下血、またはCTCAE Grade 3以上の出血事象、または研究者が登録不適格と判断する重症度に関わらず出血徴候または既往歴; (6) 初回投与前6ヶ月以内の動脈または静脈血栓塞栓症、脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、または肺塞栓症を含む; (7) 不十分なコントロールの活動性ウイルス性肝炎。

  適格条件: HBsAg陽性被験者: HBV DNA <2000 IU/mL (または1×10^4 コピー/mL) または研究前1週間以上抗HBV治療を受けており、ウイルス量が1ログ以上減少、研究期間中抗HBV治療を継続する意思あり; HCV感染被験者 (HCV抗体またはHCV RNA陽性): 登録時に研究者が安定と判断、または承認された抗ウイルス治療を受けており継続計画あり; (8) 治療を要する活動性梅毒感染; (9) 活動性結核、特発性肺線維症の既往、器質化肺炎、薬剤性肺炎、治療を要する放射線肺炎、または症状のある活動性肺炎; (10) 精神活性物質乱用の既往で禁断不能、または精神障害; (11) 事前または計画された同種骨髄または固形臓器移植; (12) 肝性脳症の既往; (13) 以下のいずれかを含む重大な心血管疾患:

  1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) Class II以上の心不全または左心室駆出率 (LVEF) <50% (心エコー検査による);
  2. 臨床的に有意な心室性不整脈の既往（持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワントなど）または継続的抗不整脈薬を要する不整脈;
  3. 不安定狭心症;
  4. 12ヶ月以内の心筋梗塞;
  5. Fridericia補正QT間隔 (QTcF) >450 msec（男性）または>470 msec（女性）（異常の場合、2分以上間隔をあけた3回連続測定、平均値を使用）;
  6. 先天性QT延長症候群または家族歴;
  7. 無作為化前3ヶ月以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、または他の重篤な血栓塞栓症の既往（植え込みポートまたはカテーテル関連血栓症、または表在性静脈血栓症は「重篤」とみなさない）;
  8. アスピリン (>325 mg/日)、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、またはシロスタゾールの現在の使用または最近の使用（研究治療開始前7日以内）; (14) 活動性またはコントロール不良の重篤な感染症（CTCAE Grade 2以上）; (15) 血液透析または腹膜透析を要する腎不全; (16) 免疫不全の既往、HIV陽性または他の後天性または先天性免疫不全疾患を含む; (17) 初回投与前7日以内の免疫抑制目的での免疫抑制剤または全身的または吸収性局所コルチコステロイドの使用（プレドニゾン≦10 mg/日または同等量を除く）; (18) 治療を要するてんかん; (19) 腫瘍関連症状および治療:
  1. 初回投与前3週間以内の細胞毒性化学療法、免疫療法、または2週間以内の放射線療法または低分子標的療法、または最終治療から薬剤の5半減期以内（いずれか短い方）; （事前放射線療法: 標的病変は放射線照射野内であってはならず、照射野内の場合は進行が確認されていること）;
  2. 初回投与前2週間以内のNMPA承認抗腫瘍適応を持つ漢方薬（複方斑蝥膠嚢、康艾注射液、康萊特膠嚢/注射液、艾迪注射液、鴉胆子油注射液/膠嚢、消癌平錠/注射液、華蟾素膠嚢など）;
  3. 隣接臓器（大動脈または気管）への著しい腫瘍浸潤の画像所見で出血または瘻孔リスク増加; 血管近接による出血リスク増加の潰瘍性ESCC;
  4. 介入的緩和を要する既知の完全食道閉塞;
  5. 食道または気管ステント留置後;
  6. コントロール不良の胸水、心嚢液貯留、または反復的排液を要する中等度から重度の腹水（研究者判断）;
  7. 既知の脊髄圧迫、癌性髄膜炎、または症状のあるまたは症状コントロール<4週間の脳転移; (20) 試験薬添加物に対する既知の過敏症; (21) 塩酸アンノチニブまたは他の抗血管新生剤、または抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4抗体の事前治療; (22) 初回投与前4週間以内の他の介入的臨床試験への参加で試験薬使用; (23) 妊娠中、授乳中、または研究期間中の妊娠計画; (24) 研究者の意見で、被験者に重大な安全性リスクをもたらすまたは研究完了を妨げるいかなる状態。