En fase III-undersøgelse af første-linje Anlotinib kombineret med Benmelstobart hos patienter med avanceret spiserørsskivecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• (1) Histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabel lokal fremskreden, recidiv eller metastatisk spiserørsskivecellekarcinom (undtagen adenosquamøst karcinom); (2) Ingen tidligere systemisk behandling, eller recidiv mere end 6 måneder efter afslutning af (neo)adjuvant behandling eller definitiv kemoradioterapi; (3) Alder: ≥18 år (beregnet fra datoen for underskrevet informeret samtykke); ECOG PS-score: 0-1; estimeret levetid >3 måneder; (4) Tilstedeværelse af TP53-mutation eller FAT1-mutation og fravær af NOTCH3-mutation; (5) Mindst én målebar læsion bekræftet af RECIST 1.1-kriterier; målelige læsioner må ikke have modtaget tidligere lokal behandling såsom stråleterapi (læsioner inden for tidligere stråleområder kan vælges som målskader, hvis progression er bekræftet); (6) Tilstrekkelig større organfunktion, der opfylder følgende kriterier:
• Hæmoglobin ≥90 g/L;
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Thrombocytter ≥75 × 10^9/L;
• Total bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN);
• Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser til stede);
• Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥60 mL/min;
• Prothrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) ≤1,5 × ULN (for patienter, der ikke modtager antikoagulation);
• Thyroid-stimulerende hormon (TSH) ≤ULN (hvis TSH unormal, er normal frit T3 og frit T4 acceptable); (7) Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende effektiv prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsens afslutning, med negativ serum- eller urin-graviditetstest inden for 7 dage før inklusion; mænd skal acceptere at anvende effektiv prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsens afslutning, se afsnit 5.4 for detaljer; (8) Frivillig deltagelse i denne undersøgelse med underskrevet informeret samtykke og god compliance.

Eksklusionskriterier:

• (1) Andre maligne sygdomme inden for 3 år før første dosis eller nuværende samtidige maligne sygdomme, undtagen: Andre maligne sygdomme behandlet med kirurgi alene med kontinuerlig sygdomsfri overlevelse (DFS) på ≥5 år; Helbredt cervikal carcinoma in situ, ikke-melanoom hudkræft og overfladiske blæretumorer [Ta (ikke-invasiv), Tis (carcinoma in situ) og T1 (tumor invaderer lamina propria)]; (2) Tilstande, der påvirker intravenøs injektion eller blodprøvetagning, eller faktorer, der påvirker oral medicinadministration (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion); (3) Tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger ikke opløst til ≤grad 1 ifølge CTCAE v5.0, undtagen grad 2 hårtab, grad 2 perifer neuropati, grad 2 anemi, klinisk ikke-signifikante og asymptomatiske laboratorieabnormaliteter og hypothyreose stabil på hormonsubstitutionsbehandling vurderet af undersøgeren som at have ingen sikkerhedsrisiko; (4) Stor kirurgi, signifikant traumatisk skade inden for 4 uger før første dosis, eller forventet behov for stor kirurgi under undersøgelsesbehandling (undtagen protokol-krævet kirurgi), eller tilstedeværelse af ikke-helede sår eller frakturer. [Stor kirurgi defineret som grad 3 eller højere ifølge National Surgical Classification Directory 2022]; (5) Spiserørsskivecellekarcinom med aktiv blødning fra primær læsion inden for 2 måneder; hematemese eller melena med dagligt blodtab ≥2,5 mL inden for 3 måneder før screening, eller enhver blødningsbegivenhed ≥CTCAE grad 3, eller tegn på eller historie for blødning uanset sværhedsgrad vurderet af undersøgeren som uegnet til inklusion; (6) Arterielle eller venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før første dosis, inklusive cerebrovaskulært accident (inklusive forbigående iskæmisk anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli; (7) Aktiv viral hepatitis med utilstrækkelig kontrol. Berettiget hvis: HBsAg-positive forsøgspersoner: HBV DNA <2000 IU/mL (eller 1×10^4 kopier/mL) eller modtaget anti-HBV-behandling i ≥1 uge før undersøgelse med ≥1 log reduktion i virallast, med vilje til at fortsætte anti-HBV-terapi gennem hele undersøgelsen; HCV-infikerede forsøgspersoner (HCV Ab eller HCV RNA positiv): vurderet af undersøgeren som stabil eller modtager godkendt antiviral behandling ved inklusion med plan om at fortsætte; (8) Aktiv syfilisinfektion, der kræver behandling; (9) Aktiv tuberkulose, historie for idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni, lægemiddelinduceret pneumonitis, strålingspneumonitis, der kræver behandling, eller symptomatisk aktiv pneumoni; (10) Historie for misbrug af psykoaktive stoffer med manglende evne til at afholde sig, eller psykisk lidelse; (11) Tidligere eller planlagt allogen knoglemarv eller solid organtransplantation; (12) Historie for hepatisk encefalopati; (13) Signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive et af følgende:

  1. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større hjertesvigt eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50% ved ekkokardiografi;
  2. Historie for klinisk signifikant ventrikulær arytmi (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes) eller arytmi, der kræver kontinuerlig antiarytmisk medicin;
  3. Ustabil angina pectoris;
  4. Myokardieinfarkt inden for 12 måneder;
  5. Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >450 ms for mænd eller >470 ms for kvinder (hvis unormal, tre på hinanden følgende målinger ≥2 minutter fra hinanden, brug gennemsnit);
  6. Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie;
  7. Historie for dyb venetrombose, lungeemboli eller anden alvorlig tromboemboli inden for 3 måneder før randomisering (implanteret port- eller kateter-relateret trombose eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som "alvorlig");
  8. Nuværende brug eller nylig brug (inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling) af aspirin (>325 mg/dag), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostazol; (14) Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥CTCAE grad 2); (15) Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse; (16) Historie for immundefekt, inklusive HIV-positivitet eller andre erhvervede eller medfødte immundefektlidelser; (17) Brug af immundæmpende midler eller systemiske eller absorberbare topikale kortikosteroider til immundæmpende formål inden for 7 dage før første dosis (undtagen prednison ≤10 mg dagligt eller ækvivalent); (18) Epilepsi, der kræver behandling; (19) Tumorrelaterede symptomer og behandling:
  1. Cytotoksisk kemoterapi, immunoterapi inden for 3 uger, eller stråleterapi eller lillemolekyle målrettet terapi inden for 2 uger før første dosis, eller inden for 5 halveringstider for lægemiddel (hvilken som er kortere) fra sidste behandling; (tidligere stråleterapi: målskader bør ikke være inden for strålefelt, eller hvis inden for felt, skal progression være bekræftet);
  2. Traditionelle kinesiske lægemidler med anti-tumorindikationer godkendt af NMPA inden for 2 uger før første dosis (inklusive Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.);
  3. Billeddannelsesbevis for signifikant tumorinvasion i tilstødende organer (aorta eller trachea) med øget risiko for blødning eller fistel; ulcerativ ESCC med øget blødningsrisiko på grund af nærhed til blodkar;
  4. Kendt komplet spiserørsforstoppelse, der kræver intervention til lindring;
  5. Efter spiserørs- eller tracheal stentplacering;
  6. Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller moderat til svær ascites, der kræver gentagen drainage (undersøgerens vurdering);
  7. Kendt rygmarvskompression, karcinomatøs meningitis eller hjerne metastase med symptomer eller symptomkontrol <4 uger; (20) Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemiddel excipienter; (21) Tidligere behandling med anlotinib hydrochlorid eller andre anti-angiogene midler, eller enhver anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4-antistof; (22) Deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg med undersøgelseslægemiddelbrug inden for 4 uger før første dosis; (23) Graviditet, amning eller planlagt graviditet under undersøgelsesperioden; (24) Enhver tilstand, der efter undersøgerens mening vil udgøre en signifikant sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen eller forstyrre gennemførelsen af undersøgelsen.