Une étude de phase III sur l'anlotinib en première ligne associé au benmelstobart chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde œsophagien avancé

Critères d'inclusion :

• (1) Carcinome épidermoïde de l'œsophage localement avancé, récurrent ou métastatique non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement (à l'exclusion du carcinome adénosquameux) ; (2) Aucun traitement systémique antérieur, ou récidive plus de 6 mois après la fin d'un traitement (néo)adjuvant ou d'une chimioradiothérapie définitive ; (3) Âge : ≥18 ans (calculé à partir de la date de signature du consentement éclairé) ; score ECOG PS : 0-1 ; espérance de vie estimée >3 mois ; (4) Présence d'une mutation TP53 ou d'une mutation FAT1, et absence de mutation NOTCH3 ; (5) Au moins une lésion mesurable confirmée selon les critères RECIST 1.1 ; les lésions mesurables ne doivent pas avoir reçu de traitement local antérieur comme la radiothérapie (les lésions dans des champs d'irradiation antérieurs peuvent être sélectionnées comme lésions cibles si une progression est confirmée) ; (6) Fonction des principaux organes adéquate répondant aux critères suivants :
• Hémoglobine ≥90 g/L ;
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ;
• Plaquettes ≥75 × 10^9/L ;
• Bilirubine totale ≤1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN en présence de métastases hépatiques) ;
• Créatinine sérique ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min ;
• Temps de prothrombine (TP), temps de céphaline activé (TCA) et rapport international normalisé (INR) ≤1,5 × LSN (pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation) ;
• Thyréostimuline (TSH) ≤LSN (si la TSH est anormale, des taux normaux de T3 libre et T4 libre sont acceptables) ; (7) Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude, avec un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion ; les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude, voir la section 5.4 pour plus de détails ; (8) Participation volontaire à cette étude avec consentement éclairé signé et bonne observance.

Critères d'exclusion :

• (1) Autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la première dose ou tumeurs malignes concomitantes actuelles, sauf : Autres tumeurs malignes traitées par chirurgie seule avec une survie sans maladie (SSM) continue de ≥5 ans ; Carcinome in situ du col de l'utérus guéri, cancer de la peau non mélanomateux et tumeurs vésicales superficielles [Ta (non invasif), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur envahissant la lamina propria)] ; (2) Affections affectant l'injection intraveineuse ou le prélèvement sanguin, ou facteurs affectant l'administration orale de médicaments (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique, obstruction intestinale) ; (3) Événements indésirables liés à un traitement antérieur non résolus à ≤Grade 1 selon CTCAE v5.0, sauf alopécie de grade 2, neuropathie périphérique de grade 2, anémie de grade 2, anomalies de laboratoire cliniquement non significatives et asymptomatiques, et hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif jugée par l'investigateur comme ne présentant aucun risque pour la sécurité ; (4) Chirurgie majeure, traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose, ou besoin anticipé de chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude (sauf chirurgie requise par le protocole), ou présence de plaies ou fractures non cicatrisées. [Chirurgie majeure définie comme de grade 3 ou supérieur selon le Répertoire de classification chirurgicale nationale 2022] ; (5) Carcinome épidermoïde de l'œsophage avec saignement actif de la lésion primitive dans les 2 mois ; hématémèse ou méléna avec perte sanguine quotidienne ≥2,5 mL dans les 3 mois précédant le dépistage, ou tout événement hémorragique ≥Grade 3 CTCAE, ou tout signe ou antécédent de saignement, quelle que soit la gravité, jugé par l'investigateur comme inadapté à l'inclusion ; (6) Événements thrombotiques artériels ou veineux dans les 6 mois précédant la première dose, y compris accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ; (7) Hépatite virale active avec contrôle inadéquat. Éligible si : Sujets positifs pour l'AgHBs : ADN du VHB <2000 UI/mL (ou 1×10^4 copies/mL) ou recevant un traitement anti-VHB pendant ≥1 semaine avant l'étude avec une réduction de la charge virale de ≥1 log, avec volonté de poursuivre le traitement anti-VHB tout au long de l'étude ; Sujets infectés par le VHC (Ac anti-VHC ou ARN du VHC positif) : jugés par l'investigateur comme stables ou recevant un traitement antiviral approuvé à l'inclusion avec plan de poursuite ; (8) Infection syphilitique active nécessitant un traitement ; (9) Tuberculose active, antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée, pneumopathie médicamenteuse, pneumonie radique nécessitant un traitement, ou pneumonie active symptomatique ; (10) Antécédent d'abus de substances psychoactives avec incapacité à s'abstenir, ou trouble psychiatrique ; (11) Transplantation allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieure ou planifiée ; (12) Antécédent d'encéphalopathie hépatique ; (13) Maladie cardiovasculaire significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % à l'échocardiographie ;
  2. Antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ou arythmie nécessitant un traitement antiarythmique continu ;
  3. Angor instable ;
  4. Infarctus du myocarde dans les 12 mois ;
  5. Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) >450 msec pour les hommes ou >470 msec pour les femmes (si anormal, trois mesures consécutives à ≥2 minutes d'intervalle, utiliser la moyenne) ;
  6. Syndrome du QT long congénital ou antécédent familial ;
  7. Antécédent de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou autre thromboembolie grave dans les 3 mois précédant la randomisation (thrombose liée à un port ou un cathéter implanté, ou thrombose veineuse superficielle non considérée comme « grave ») ;
  8. Utilisation actuelle ou récente (dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude) d'aspirine (>325 mg/jour), dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel ou cilostazol ; (14) Infection active ou non contrôlée sévère (≥Grade 2 CTCAE) ; (15) Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ; (16) Antécédent d'immunodéficience, y compris séropositivité pour le VIH ou autres troubles d'immunodéficience acquis ou congénitaux ; (17) Utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes systémiques ou topiques absorbables à des fins immunosuppressives dans les 7 jours précédant la première dose (sauf prednisone ≤10 mg par jour ou équivalent) ; (18) Épilepsie nécessitant un traitement ; (19) Symptômes et traitement liés à la tumeur :
  1. Chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie dans les 3 semaines, ou radiothérapie ou thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines précédant la première dose, ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la plus courte durée) depuis le dernier traitement ; (radiothérapie antérieure : les lésions cibles ne doivent pas être dans le champ d'irradiation, ou si dans le champ, une progression doit être confirmée) ;
  2. Médicaments traditionnels chinois avec indications antitumorales approuvés par le NMPA dans les 2 semaines précédant la première dose (y compris les capsules de cantharide composée, l'injection Kang'ai, les capsules/injection de Kanglaite, l'injection Aidi, l'injection/capsules d'huile de Brucea javanica, les comprimés/injection de Xiaoaiping, les capsules de Huachansu, etc.) ;
  3. Preuve d'imagerie d'une invasion tumorale significative dans les organes adjacents (aorte ou trachée) avec risque accru de saignement ou de fistule ; CESC ulcéré avec risque accru de saignement dû à la proximité des vaisseaux ;
  4. Obstruction œsophagienne complète connue nécessitant un soulagement interventionnel ;
  5. Pose d'endoprothèse œsophagienne ou trachéale ;
  6. Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite modérée à sévère non contrôlé nécessitant un drainage répété (jugement de l'investigateur) ;
  7. Compression médullaire connue, méningite carcinomateuse ou métastase cérébrale avec symptômes ou contrôle des symptômes <4 semaines ; (20) Hypersensibilité connue aux excipients du médicament de l'étude ; (21) Traitement antérieur avec du chlorhydrate d'anlotinib ou d'autres agents anti-angiogéniques, ou tout anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ; (22) Participation à d'autres essais cliniques interventionnels avec utilisation de médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose ; (23) Grossesse, allaitement ou grossesse planifiée pendant la période de l'étude ; (24) Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque significatif pour la sécurité du sujet ou interférerait avec la réalisation de l'étude.