Eine Phase-III-Studie zur Erstlinientherapie mit Anlotinib in Kombination mit Benmelstobart bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre

Einschlusskriterien:

• (1) Histologisch oder zytologisch bestätigtes, nicht resektables lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Adenosquamöses Karzinom ausgeschlossen); (2) Keine vorherige systemische Therapie oder Rezidiv mehr als 6 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten Therapie oder definitiven Radiochemotherapie; (3) Alter: ≥18 Jahre (berechnet ab dem Datum der Unterschrift der Einwilligungserklärung); ECOG PS-Score: 0-1; geschätzte Lebenserwartung >3 Monate; (4) Vorhandensein einer TP53-Mutation oder FAT1-Mutation und Fehlen einer NOTCH3-Mutation; (5) Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien; messbare Läsionen sollten keine vorherige lokale Behandlung wie Strahlentherapie erhalten haben (Läsionen innerhalb vorheriger Bestrahlungsfelder können als Zielherde ausgewählt werden, wenn ein Fortschreiten bestätigt wird); (6) Ausreichende Funktion der Hauptorgane gemäß folgenden Kriterien:
• Hämoglobin ≥90 g/L;
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Thrombozyten ≥75 × 10^9/L;
• Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN);
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Lebermetastasen);
• Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min;
• Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × ULN (für Patienten ohne Antikoagulation);
• Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ULN (bei abnormalem TSH sind normale freie T3- und freie T4-Werte akzeptabel); (7) Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung wirksamer Kontrazeptiva während der Studie und für 6 Monate nach Studienabschluss zustimmen, mit negativem Serum- oder Urinschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss; Männer müssen der Verwendung wirksamer Kontrazeptiva während der Studie und für 6 Monate nach Studienabschluss zustimmen, siehe Abschnitt 5.4 für Details; (8) Freiwillige Teilnahme an dieser Studie mit unterzeichneter Einwilligungserklärung und gute Compliance.

Ausschlusskriterien:

• (1) Andere Malignome innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis oder aktuell gleichzeitig bestehende Malignome, außer: Andere Malignome, die nur chirurgisch behandelt wurden mit kontinuierlichem krankheitsfreiem Überleben (DFS) von ≥5 Jahren; Geheiltes Zervixkarzinom in situ, nicht-melanozytärer Hautkrebs und oberflächliche Blasentumoren [Ta (nicht-invasiv), Tis (Karzinom in situ) und T1 (Tumor infiltriert Lamina propria)]; (2) Zustände, die die intravenöse Injektion oder Blutentnahme beeinträchtigen, oder Faktoren, die die orale Medikamenteneinnahme beeinflussen (z.B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss); (3) Vorherige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die nicht auf ≤Grad 1 gemäß CTCAE v5.0 zurückgegangen sind, außer Grad-2-Alopezie, Grad-2-Periphere Neuropathie, Grad-2-Anämie, klinisch nicht signifikanten und asymptomatischen Laboranomalien und Hypothyreose stabil unter Hormonersatztherapie, die vom Prüfer als ohne Sicherheitsrisiko eingestuft wird; (4) Größere Operation, signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder erwarteter Bedarf an größerer Operation während der Studienbehandlung (außer protokollbedingter Operation), oder Vorhandensein von nicht heilenden Wunden oder Frakturen. [Größere Operation definiert als Grad 3 oder höher gemäß National Surgical Classification Directory 2022]; (5) Ösophagus-Plattenepithelkarzinom mit aktiver Blutung aus der Primärläsion innerhalb von 2 Monaten; Hämatemesis oder Meläna mit täglichem Blutverlust ≥2,5 mL innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, oder jegliches Blutungsereignis ≥CTCAE Grad 3, oder jegliche Blutungszeichen oder -anamnese unabhängig vom Schweregrad, die vom Prüfer als ungeeignet für den Einschluss eingestuft werden; (6) Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich zerebrovaskulärem Insult (einschließlich transitorisch ischämischer Attacke), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie; (7) Aktive Virushepatitis mit unzureichender Kontrolle. Eligibel, wenn: HBsAg-positive Probanden: HBV-DNA <2000 IU/mL (oder 1×10^4 Kopien/mL) oder Anti-HBV-Behandlung für ≥1 Woche vor Studienbeginn mit ≥1 log Reduktion der Viruslast, mit Bereitschaft zur Fortsetzung der Anti-HBV-Therapie während der gesamten Studie; HCV-infizierte Probanden (HCV-Antikörper oder HCV-RNA positiv): Vom Prüfer bei Einschluss als stabil eingestuft oder unter zugelassener antiviraler Behandlung mit Plan zur Fortsetzung; (8) Aktive Syphilisinfektion, die eine Behandlung erfordert; (9) Aktive Tuberkulose, Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis, strahleninduzierter Pneumonitis, die eine Behandlung erfordert, oder symptomatischer aktiver Pneumonie; (10) Vorgeschichte von Missbrauch psychoaktiver Substanzen mit Unfähigkeit zur Abstinenz oder psychiatrische Störung; (11) Vorherige oder geplante allogene Knochenmark- oder solide Organtransplantation; (12) Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie; (13) Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich eines der folgenden:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% im Echokardiogramm;
  2. Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Fibrillation, Torsade de pointes) oder Arrhythmie, die eine kontinuierliche antiarrhythmische Medikation erfordert;
  3. Instabile Angina pectoris;
  4. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten;
  5. Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen (falls abnormal, drei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von ≥2 Minuten, Durchschnitt verwenden);
  6. Kongenitale Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese;
  7. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderer schwerer Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung (implantat- oder katheterbedingte Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose nicht als "schwer" eingestuft);
  8. Aktuelle oder kürzliche Einnahme (innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung) von Aspirin (>325 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostazol; (14) Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥CTCAE Grad 2); (15) Nierenversagen, das Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert; (16) Vorgeschichte von Immundefizienz, einschließlich HIV-Positivität oder anderen erworbenen oder angeborenen Immundefekterkrankungen; (17) Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen oder absorbierbaren topischen Kortikosteroiden zu immunsuppressiven Zwecken innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis (außer Prednison ≤10 mg täglich oder Äquivalent); (18) Epilepsie, die eine Behandlung erfordert; (19) Tumorbezogene Symptome und Behandlung:
  1. Zytostatische Chemotherapie, Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen oder Strahlentherapie oder kleine Moleküle zielgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis, oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist) seit der letzten Behandlung; (vorherige Strahlentherapie: Zielherde sollten nicht im Bestrahlungsfeld liegen, oder falls im Feld, muss Fortschreiten bestätigt werden);
  2. Traditionelle chinesische Medikamente mit antitumoraler Indikation, zugelassen von NMPA, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis (einschließlich Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.);
  3. Bildgebender Nachweis signifikanter Tumorinvasion in benachbarte Organe (Aorta oder Trachea) mit erhöhtem Blutungs- oder Fistelrisiko; ulzerierendes ESCC mit erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund der Nähe zu Gefäßen;
  4. Bekannte komplette Ösophagusobstruktion, die interventionelle Linderung erfordert;
  5. Nach Ösophagus- oder Trachealstentimplantation;
  6. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder mäßiger bis schwerer Aszites, der wiederholte Drainage erfordert (Einschätzung des Prüfers);
  7. Bekannte Rückenmarkkompression, karzinomatöse Meningitis oder Hirnmetastasen mit Symptomen oder Symptomkontrolle <4 Wochen; (20) Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Studienmedikaments; (21) Vorherige Behandlung mit Hydrochlorid Anlotinib oder anderen antiangiogenen Wirkstoffen oder jeglichem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper; (22) Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien mit Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; (23) Schwangerschaft, Stillzeit oder geplante Schwangerschaft während des Studienzeitraums; (24) Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers ein signifikantes Sicherheitsrisiko für den Probanden darstellen oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen würde.