Un Estudio de Fase III de Anlotinib en Primera Línea Combinado con Benmelstobart en Pacientes con Carcinoma Escamoso de Esófago Avanzado

Criterios de inclusión:

• (1) Carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado, recurrente o metastásico irresecable confirmado histológica o citológicamente (excluyendo carcinoma adenoescamoso); (2) Sin tratamiento sistémico previo, o recurrencia más de 6 meses después de completar terapia (neo)adyuvante o quimiorradioterapia definitiva; (3) Edad: ≥18 años (calculada desde la fecha de firma del consentimiento informado); puntuación ECOG PS: 0-1; esperanza de vida estimada >3 meses; (4) Presencia de mutación TP53 o mutación FAT1, y ausencia de mutación NOTCH3; (5) Al menos una lesión medible confirmada por criterios RECIST 1.1; las lesiones medibles no deben haber recibido tratamiento local previo como radioterapia (se pueden seleccionar lesiones dentro de campos de radiación previos como lesiones diana si se confirma progresión); (6) Función adecuada de órganos principales que cumpla los siguientes criterios:
• Hemoglobina ≥90 g/L;
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L;
• Plaquetas ≥75 × 10^9/L;
• Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior de normalidad (LSN);
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas);
• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min;
• Tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) e índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 × LSN (para pacientes que no reciben anticoagulación);
• Hormona estimulante del tiroides (TSH) ≤LSN (si TSH anormal, T3 libre y T4 libre normales son aceptables); (7) Mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 6 meses después de su finalización, con prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al reclutamiento; los hombres deben aceptar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 6 meses después de su finalización, ver Sección 5.4 para detalles; (8) Participación voluntaria en este estudio con consentimiento informado firmado y buena cumplimentación.

Criterios de exclusión:

• (1) Otros cánceres dentro de los 3 años previos a la primera dosis o cánceres concurrentes actualmente, excepto: Otros cánceres tratados solo con cirugía con supervivencia libre de enfermedad (SLE) continua de ≥5 años; carcinoma cervical in situ curado, cáncer de piel no melanomatoso y tumores vesicales superficiales [Ta (no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor invade lámina propia)]; (2) Condiciones que afecten la inyección intravenosa o la extracción de sangre, o factores que afecten la administración oral de fármacos (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal); (3) Eventos adversos relacionados con tratamiento previo no resueltos a ≤Grado 1 según CTCAE v5.0, excepto alopecia de Grado 2, neuropatía periférica de Grado 2, anemia de Grado 2, anomalías de laboratorio clínicamente no significativas y asintomáticas, e hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal juzgado por el investigador como sin riesgo de seguridad; (4) Cirugía mayor, lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio (excepto cirugía requerida por protocolo), o presencia de heridas o fracturas no cicatrizadas. [Cirugía mayor definida como Grado 3 o superior según Directorio de Clasificación Quirúrgica Nacional 2022]; (5) Carcinoma de células escamosas de esófago con sangrado activo de lesión primaria dentro de 2 meses; hematemesis o melena con pérdida sanguínea diaria ≥2,5 mL dentro de los 3 meses previos al cribado, o cualquier evento de sangrado ≥Grado 3 CTCAE, o cualquier signo o historial de sangrado independientemente de la gravedad juzgado por el investigador como no adecuado para reclutamiento; (6) Eventos trombóticos arteriales o venosos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, incluyendo accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; (7) Hepatitis viral activa con control inadecuado. Elegible si: sujetos HBsAg-positivos: ADN de VHB <2000 UI/mL (o 1×10^4 copias/mL) o recibiendo tratamiento anti-VHB durante ≥1 semana previa al estudio con reducción de carga viral ≥1 log, con disposición a continuar terapia anti-VHB durante todo el estudio; sujetos infectados por VHC (Ac anti-VHC o ARN del VHC positivo): juzgado por investigador como estable o recibiendo tratamiento antiviral aprobado al reclutamiento con plan de continuar; (8) Infección activa por sífilis que requiera tratamiento; (9) Tuberculosis activa, historial de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento, o neumonía activa sintomática; (10) Historial de abuso de sustancias psicoactivas con incapacidad para abstenerse, o trastorno psiquiátrico; (11) Trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido previo o planificado; (12) Historial de encefalopatía hepática; (13) Enfermedad cardiovascular significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  1. Insuficiencia cardiaca de Clase II o mayor de la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% por ecocardiografía;
  2. Historial de arritmia ventricular clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes) o arritmia que requiera medicación antiarrítmica continua;
  3. Angina de pecho inestable;
  4. Infarto de miocardio dentro de los 12 meses;
  5. Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres (si anormal, tres mediciones consecutivas con ≥2 minutos de separación, usar promedio);
  6. Síndrome de QT largo congénito o historial familiar;
  7. Historial de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otra tromboembolia grave dentro de los 3 meses previos a la aleatorización (trombosis relacionada con puerto o catéter implantado, o trombosis venosa superficial no considerada "grave");
  8. Uso actual o reciente (dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol; (14) Infección activa o no controlada grave (≥Grado 2 CTCAE); (15) Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal; (16) Historial de inmunodeficiencia, incluyendo positividad para VIH u otros trastornos de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos; (17) Uso de inmunosupresores o corticosteroides tópicos sistémicos o absorbibles con fines inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la primera dosis (excepto prednisona ≤10 mg diarios o equivalente); (18) Epilepsia que requiera tratamiento; (19) Síntomas y tratamiento relacionados con tumor:
  1. Quimioterapia citotóxica, inmunoterapia dentro de 3 semanas, o radioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de 2 semanas previas a la primera dosis, o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) desde el último tratamiento; (radioterapia previa: las lesiones diana no deben estar dentro del campo de radiación, o si están dentro, se debe confirmar progresión);
  2. Medicinas tradicionales chinas con indicaciones antitumorales aprobadas por NMPA dentro de 2 semanas previas a la primera dosis (incluyendo Cápsulas de Cantárida Compuesta, Inyección Kang'ai, Cápsulas/Inyección Kanglaite, Inyección Aidi, Inyección/Cápsulas de Aceite de Brucea Javanica, Comprimidos/Inyección Xiaoaiping, Cápsulas Huachansu, etc.);
  3. Evidencia por imagen de invasión tumoral significativa en órganos adyacentes (aorta o tráquea) con riesgo aumentado de sangrado o fístula; CESCC ulcerativo con riesgo aumentado de sangrado por proximidad a vasos;
  4. Obstrucción esofágica completa conocida que requiera alivio intervencionista;
  5. Colocación de stent esofágico o traqueal posterior;
  6. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis moderada a grave no controlados que requieran drenaje repetido (juicio del investigador);
  7. Compresión medular conocida, meningitis carcinomatosa o metástasis cerebral con síntomas o control de síntomas <4 semanas; (20) Hipersensibilidad conocida a excipientes del fármaco en estudio; (21) Tratamiento previo con hidrocloruro de anlotinib u otros agentes antiangiogénicos, o cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4; (22) Participación en otros ensayos clínicos intervencionistas con uso de fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; (23) Embarazo, lactancia o planificación de embarazo durante el período del estudio; (24) Cualquier condición que, en opinión del investigador, suponga un riesgo de seguridad significativo para el sujeto o interfiera con la finalización del estudio.