Um Estudo de Fase III de Anlotinib de Primeira Linha Combinado com Benmelstobart em Doentes com Carcinoma de Células Escamosas do Esófago Avançado

Critérios de Inclusão:

• (1) Carcinoma de células escamosas do esófago localmente avançado, recidivante ou metastático, irressecável, confirmado histológica ou citologicamente (excluindo carcinoma adenosquamoso); (2) Sem terapêutica sistémica prévia, ou recidiva mais de 6 meses após a conclusão de terapêutica (neo)adjuvante ou quimiorradioterapia definitiva; (3) Idade: ≥18 anos (calculada a partir da data de assinatura do consentimento informado); Pontuação ECOG PS: 0-1; esperança de vida estimada >3 meses; (4) Presença de mutação TP53 ou mutação FAT1, e ausência de mutação NOTCH3; (5) Pelo menos uma lesão mensurável confirmada pelos critérios RECIST 1.1; as lesões mensuráveis não devem ter recebido tratamento local prévio, como radioterapia (as lesões dentro de campos de radiação prévios podem ser selecionadas como lesões-alvo se for confirmada progressão); (6) Função adequada dos órgãos principais, cumprindo os seguintes critérios:
• Hemoglobina ≥90 g/L;
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 10^9/L;
• Plaquetas ≥75 × 10^9/L;
• Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN);
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se houver metástases hepáticas);
• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min;
• Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN (para doentes não a receber anticoagulação);
• Hormona estimulante da tiroide (TSH) ≤LSN (se TSH anormal, T3 livre e T4 livre normais são aceitáveis); (7) Mulheres com potencial de procriação devem concordar em utilizar contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a sua conclusão, com teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da inscrição; os homens devem concordar em utilizar contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a sua conclusão, ver Secção 5.4 para detalhes; (8) Participação voluntária neste estudo com consentimento informado assinado e boa adesão.

Critérios de Exclusão:

• (1) Outras malignidades dentro de 3 anos antes da primeira dose ou malignidades atualmente concomitantes, exceto: Outras malignidades tratadas apenas com cirurgia com sobrevivência livre de doença (SLD) contínua de ≥5 anos; Carcinoma cervical in situ curado, cancro de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga [Ta (não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor invade a lâmina própria)]; (2) Condições que afetem a injeção intravenosa ou a colheita de sangue, ou fatores que afetem a administração oral de fármacos (ex., incapacidade de engolir, diarreia crónica, obstrução intestinal); (3) Eventos adversos relacionados com tratamento prévio não resolvidos para ≤Grau 1 segundo CTCAE v5.0, exceto alopécia de Grau 2, neuropatia periférica de Grau 2, anemia de Grau 2, anomalias laboratoriais clinicamente não significativas e assintomáticas, e hipotiroidismo estável em terapêutica de substituição hormonal, considerado pelo investigador como sem risco de segurança; (4) Cirurgia maior, lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o tratamento do estudo (exceto cirurgia exigida pelo protocolo), ou presença de feridas ou fraturas não cicatrizadas. [Cirurgia maior definida como Grau 3 ou superior segundo o Diretório de Classificação Cirúrgica Nacional 2022]; (5) Carcinoma de células escamosas do esófago com hemorragia ativa da lesão primária dentro de 2 meses; hematémese ou melena com perda sanguínea diária ≥2,5 mL dentro de 3 meses antes do rastreio, ou qualquer evento hemorrágico ≥Grau 3 CTCAE, ou quaisquer sinais ou história de hemorragia independentemente da gravidade, considerados pelo investigador como inadequados para inscrição; (6) Eventos trombóticos arteriais ou venosos dentro de 6 meses antes da primeira dose, incluindo acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; (7) Hepatite viral ativa com controlo inadequado. Elegíveis se: Sujeitos HBsAg-positivos: DNA do VHB <2000 UI/mL (ou 1×10^4 cópias/mL) ou a receber tratamento anti-VHB por ≥1 semana antes do estudo com redução de carga viral de ≥1 log, com vontade de continuar terapêutica anti-VHB durante todo o estudo; Sujeitos infetados com VHC (VHC Ab ou VHC RNA positivo): considerados pelo investigador como estáveis ou a receber tratamento antiviral aprovado na inscrição com plano de continuar; (8) Infeção ativa por sífilis que requeira tratamento; (9) Tuberculose ativa, história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa, pneumonite induzida por fármacos, pneumonite por radiação que requeira tratamento, ou pneumonia ativa sintomática; (10) História de abuso de substâncias psicoativas com incapacidade de abstinência, ou perturbação psiquiátrica; (11) Transplante alogénico de medula óssea ou órgão sólido prévio ou planeado; (12) História de encefalopatia hepática; (13) Doença cardiovascular significativa, incluindo qualquer dos seguintes:

  1. Insuficiência cardíaca Classe II ou maior da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% por ecocardiografia;
  2. História de arritmia ventricular clinicamente significativa (ex., taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes) ou arritmia que requeira medicação antiarrítmica contínua;
  3. Angina instável;
  4. Enfarte do miocárdio dentro de 12 meses;
  5. Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) >450 mseg para homens ou >470 mseg para mulheres (se anormal, três medições consecutivas com ≥2 minutos de intervalo, usar a média);
  6. Síndrome do QT longo congénito ou história familiar;
  7. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outro tromboembolismo grave dentro de 3 meses antes da randomização (trombose relacionada com porta ou cateter implantado, ou trombose venosa superficial não considerada "grave");
  8. Uso atual ou recente (dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo) de aspirina (>325 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel ou cilostazol; (14) Infeção ativa ou não controlada grave (≥Grau 2 CTCAE); (15) Insuficiência renal que requeira hemodiálise ou diálise peritoneal; (16) História de imunodeficiência, incluindo positividade para VIH ou outros distúrbios de imunodeficiência adquiridos ou congénitos; (17) Uso de imunossupressores ou corticosteroides sistémicos ou tópicos absorvíveis para fins imunossupressores dentro de 7 dias antes da primeira dose (exceto prednisona ≤10 mg diários ou equivalente); (18) Epilepsia que requeira tratamento; (19) Sintomas e tratamento relacionados com tumor:
  1. Quimioterapia citotóxica, imunoterapia dentro de 3 semanas, ou radioterapia ou terapêutica dirigida de pequenas moléculas dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou dentro de 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais curto) desde o último tratamento; (radioterapia prévia: as lesões-alvo não devem estar dentro do campo de radiação, ou se estiverem, deve ser confirmada progressão);
  2. Medicinas tradicionais chinesas com indicações antitumorais aprovadas pelo NMPA dentro de 2 semanas antes da primeira dose (incluindo Cápsulas de Cantárida Composta, Injeção Kang'ai, Cápsulas/Injeção Kanglaite, Injeção Aidi, Injeção/Cápsulas de Óleo de Brucea Javanica, Comprimidos/Injeção Xiaoaiping, Cápsulas Huachansu, etc.);
  3. Evidência imagiológica de invasão significativa do tumor em órgãos adjacentes (aorta ou traqueia) com risco aumentado de hemorragia ou fístula; CEC ulcerativo com risco aumentado de hemorragia devido à proximidade com vasos;
  4. Obstrução esofágica completa conhecida que requeira alívio intervencionista;
  5. Colocação prévia de stent esofágico ou traqueal;
  6. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite moderada a grave não controlados que requeiram drenagem repetida (julgamento do investigador);
  7. Compressão medular conhecida, meningite carcinomatosa ou metástase cerebral com sintomas ou controlo de sintomas <4 semanas; (20) Hipersensibilidade conhecida aos excipientes do fármaco do estudo; (21) Tratamento prévio com cloridrato de anlotinib ou outros agentes antiangiogénicos, ou qualquer anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4; (22) Participação em outros ensaios clínicos intervencionistas com uso de fármaco investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose; (23) Gravidez, lactação ou gravidez planeada durante o período do estudo; (24) Qualquer condição que, na opinião do investigador, represente um risco de segurança significativo para o sujeito ou interfira com a conclusão do estudo.