En fas III-studie av första linjens anlotinib i kombination med benmelstobart hos patienter med avancerad esofageal skivepitelcancer

Inklusionskriterier:

• (1) Histologiskt eller cytologiskt bekräftad oresekabel lokalavancerad, återkommande eller metastaserad esofagusskivepitelcancer (exklusive adenoskvamös cancer); (2) Ingen tidig systemisk behandling, eller återfall mer än 6 månader efter avslutad (neo)adjuvant behandling eller definitiv kemoradioterapi; (3) Ålder: ≥18 år (beräknat från datum för informerat samtyckesunderskrift); ECOG PS-poäng: 0-1; beräknad livslängd >3 månader; (4) Närvaro av TP53-mutation eller FAT1-mutation, och frånvaro av NOTCH3-mutation; (5) Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier; mätbara lesioner ska inte ha fått tidigare lokal behandling som strålbehandling (lesioner inom tidigare strålfält kan väljas som mållesioner om progression bekräftas); (6) Tillräcklig huvudorganfunktion som uppfyller följande kriterier:
• Hemoglobin ≥90 g/L;
• Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Trombocyter ≥75 × 10^9/L;
• Total bilirubin ≤1,5 × övre normalgräns (ULN);
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN om leverna metastaser föreligger);
• Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥60 mL/min;
• Protrombin tid (PT), aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 × ULN (för patienter som inte får antikoagulationsbehandling);
• Tyroidstimulerande hormon (TSH) ≤ULN (om TSH avvikande, är normal fritt T3 och fritt T4 acceptabla); (7) Kvinnor i fertil ålder måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i 6 månader efter studieavslut, med negativt serum- eller urin graviditetstest inom 7 dagar före inkludering; män måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i 6 månader efter studieavslut, se avsnitt 5.4 för detaljer; (8) Frivillig deltagande i denna studie med undertecknat informerat samtycke och god följsamhet.

Exklusionskriterier:

• (1) Andra maligniteter inom 3 år före första dos eller för närvarande samtidiga maligniteter, förutom: Andra maligniteter behandlade med kirurgi ensam med kontinuerlig sjukdomsfri överlevnad (DFS) av ≥5 år; Botad cervixcancer in situ, icke-melanom hudcancer och ytliga blåstumörer [Ta (icke-invasiv), Tis (cancer in situ) och T1 (tumor invaderar lamina propria)]; (2) Tillstånd som påverkar intravenös injektion eller blodprovstagning, eller faktorer som påverkar oral läkemedelsadministration (t.ex. oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion); (3) Tidigare behandlingsrelaterade biverkningar som inte har lösts till ≤Grad 1 enligt CTCAE v5.0, förutom Grad 2 håravfall, Grad 2 perifer neuropati, Grad 2 anemi, kliniskt icke-signifikanta och asymptomatiska laboratorieavvikelser, och hypotyreos stabil på hormonsubstitutionsbehandling bedömd av undersökaren som saknar säkerhetsrisk; (4) Stor kirurgi, betydande traumatisk skada inom 4 veckor före första dos, eller förväntat behov av stor kirurgi under studiebehandling (förutom protokollkrävd kirurgi), eller närvaro av icke-läkande sår eller frakturer. [Stor kirurgi definierad som Grad 3 eller högre enligt National Surgical Classification Directory 2022]; (5) Esofagusskivepitelcancer med aktiv blödning från primär lesion inom 2 månader; hematemesis eller melena med daglig blodförlust ≥2,5 mL inom 3 månader före screening, eller något blödningsevenemang ≥CTCAE Grad 3, eller några blödningstecken eller historia oavsett svårighetsgrad bedömd av undersökaren som olämplig för inkludering; (6) Arteriella eller venösa trombotiska händelser inom 6 månader före första dos, inklusive cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack), djup ventrombos eller lungemboli; (7) Aktiv viral hepatit med otillräcklig kontroll. Behörig om: HBsAg-positiva individer: HBV DNA <2000 IU/mL (eller 1×10⁴ kopior/mL) eller mottagande av anti-HBV-behandling för ≥1 vecka före studie med ≥1 log reduktion i viruslast, med vilja att fortsätta anti-HBV-terapi under hela studien; HCV-infekterade individer (HCV Ab eller HCV RNA positiv): bedömd av undersökaren som stabil eller mottagande av godkänd antiviral behandling vid inkludering med plan att fortsätta; (8) Aktiv syfilisinfektion som kräver behandling; (9) Aktiv tuberkulos, historia av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni, läkemedelsinducerad pneumonit, strålningspneumonit som kräver behandling, eller symptomatisk aktiv pneumoni; (10) Historia av psykoaktivt substansmissbruk med oförmåga att avstå, eller psykiatrisk störning; (11) Tidigare eller planerad allogen benmärgs- eller fast organ transplantation; (12) Historia av hepatisk encefalopati; (13) Betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klass II eller större hjärtsvikt eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <50% vid ekkardiografi;
  2. Historia av kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (t.ex. ihållande ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes) eller arytmi som kräver kontinuerlig antiarytmisk medicinering;
  3. Instabil angina pectoris;
  4. Myokardinfarkt inom 12 månader;
  5. Fridericia-korrigerad QT-intervall (QTcF) >450 msek för män eller >470 msek för kvinnor (om avvikande, tre på varandra följande mätningar ≥2 minuter isär, använd medelvärde);
  6. Medfött långt QT-syndrom eller familjehistoria;
  7. Historia av djup ventrombos, lungemboli eller annan allvarlig tromboembolism inom 3 månader före randomisering (implanterad port- eller kateterrelaterad trombos, eller ytlig ventrombos inte betraktad som "allvarlig");
  8. Nuvarande användning eller nylig användning (inom 7 dagar före studiebehandling) av aspirin (>325 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostazol; (14) Aktiv eller okontrollerad svår infektion (≥CTCAE Grad 2); (15) Njursvikt som kräver hemodialys eller peritonealdialys; (16) Historia av immunbrist, inklusive HIV-positivitet eller andra förvärvade eller medfödda immunbriststörningar; (17) Användning av immunosuppressiva eller systemiska eller absorberbara topikala kortikosteroider för immunosuppressiva ändamål inom 7 dagar före första dos (förutom prednison ≤10 mg dagligen eller ekvivalent); (18) Epilepsi som kräver behandling; (19) Tumörrelaterade symptom och behandling:
  1. Cytotoxisk kemoterapi, immunterapi inom 3 veckor, eller strålbehandling eller småmolekylär målriktad terapi inom 2 veckor före första dos, eller inom 5 halveringstider av läkemedel (vilket som är kortare) från senaste behandling; (tidigare strålbehandling: mållesioner bör inte vara inom strålfält, eller om inom fält, måste progression bekräftas);
  2. Traditionella kinesiska läkemedel med anti-tumörindikationer godkända av NMPA inom 2 veckor före första dos (inklusive Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.);
  3. Bildbevis av betydande tumörinvasion i angränsande organ (aorta eller trachea) med ökad risk för blödning eller fistel; ulcerativ ESCC med ökad blödningsrisk på grund av närhet till kärl;
  4. Känd fullständig esofagusobstruktion som kräver interventionell lättnad;
  5. Post-esofagus- eller tracheal stentplacering;
  6. Okontrollerad pleuralvätska, perikardialvätska eller måttlig till svår ascites som kräver upprepad dränering (undersökarens bedömning);
  7. Känd ryggmärgskompression, karcinomatös meningit eller hjärnmetastas med symptom eller symptomkontroll <4 veckor; (20) Känd överkänslighet mot studie läkemedels hjälpämnen; (21) Tidigare behandling med anlotinibhydroklorid eller andra anti-angiogena agenter, eller något anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4-antikropp; (22) Deltagande i andra interventionsstudier med undersökningsläkemedelsanvändning inom 4 veckor före första dos; (23) Graviditet, amning eller planerad graviditet under studieperiod; (24) Vilket som helst tillstånd som, enligt undersökarens åsikt, skulle innebära betydande säkerhetsrisk för individen eller störa genomförandet av studien.