Kolmannen vaiheen tutkimus ensilinjan anlotinibiin yhdistettynä benmelstobartiin potilailla, joilla on edistynyt ruokatorven levyepiteelisolu-karsinooma

Ottamiskriteerit:

• (1) Histologisesti tai sytologisesti varmistettu leikkaamattomaksi jäänyt paikallisesti edistynyt, uusiutunut tai etäpesäkeinen ruokatorven levyepiteelikarsinooma (adenoskvamoidista karsinoomaa lukuun ottamatta); (2) Ei aiempaa systemaattista hoitoa tai uusiutuminen yli 6 kuukautta (neo)adjuvanttihoidon tai radikaalin kemoradioterapian päätyttyä; (3) Ikä: ≥18 vuotta (laskettu informoidun suostumuksen allekirjoituspäivästä); ECOG PS -pisteet: 0–1; arvioitu elinajanodote >3 kuukautta; (4) TP53-mutaation tai FAT1-mutaation läsnäolo ja NOTCH3-mutaation puuttuminen; (5) Vähintään yksi RECIST 1.1 -kriteerein varmistettavissa oleva mitattava muutos; mitattavat muutokset eivät saa olla saaneet aiempaa paikallista hoitoa kuten sädehoitoa (aiemman sädekentän sisällä olevia muutoksia voidaan valita kohdekohdiksi, jos eteneminen on varmistettu); (6) Riittävä pääelinten toiminta seuraavien kriteerien mukaisesti:
• Hemoglobiini ≥90 g/L;
• Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
• Verihiutaleet ≥75 × 10⁹/L;
• Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN);
• Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, jos maksan etäpesäkkeitä);
• Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistus ≥60 ml/min;
• Protrombiiniaika (PT), aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤1,5 × ULN (potilaille, jotka eivät saa antikoagulaatiota);
• Tyroideaa stimuloiva hormoni (TSH) ≤ULN (jos TSH poikkeava, normaalit vapaa T3 ja vapaa T4 hyväksytään); (7) Lisääntymiskykyiset naiset sitoutuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päätyttyä, negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaudentesti 7 päivän kuluessa ennen osallistumista; miehet sitoutuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päätyttyä, katso yksityiskohdat kohdasta 5.4; (8) Vapaaehtoinen osallistuminen tähän tutkimukseen allekirjoitetulla informoidulla suostumuksella ja hyvä yhteistyökyky.

Poissulkemiskriteerit:

• (1) Muut pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai tällä hetkellä samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi: Muut pahanlaatuiset kasvaimet, joita hoidettiin pelkällä leikkauksella ja joilla on jatkuva sairaudeton selviytyminen (DFS) ≥5 vuotta; Parannettu kohdunkaulan paikallissairas, ei-melanoottinen ihosyöpä ja pinnalliset virtsarakon kasvaimet [Ta (ei-invasiivinen), Tis (paikallissairas) ja T1 (kasvain tunkeutuu lamina propria)]; (2) Olosuhteet, jotka vaikuttavat laskimonsisäiseen injektioon tai verenottoon, tai tekijät, jotka vaikuttavat suun kautta annettavan lääkkeen nauttimiseen (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suoliston tukos); (3) Aiempiin hoitoihin liittyvät haittatapahtumat, jotka eivät ole palautuneet CTCAE v5.0:n mukaisesti ≤asteeseen 1, paitsi asteen 2 kaljuuntuminen, asteen 2 hermovaurio, asteen 2 anemia, kliinisesti merkityksettömät ja oireettomat laboratoriopoikkeamat sekä kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on stabiili hormonihoitoa saavana ja jota tutkija pitää turvallisuusriskittömänä; (4) Suuri leikkaus, merkittävä traumavaurio 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai odotettu tarve suurelle leikkaukselle tutkimushoidon aikana (paitsi tutkimussuunnitelman edellyttämä leikkaus), tai parantumattomien haavojen tai murtumien läsnäolo. [Suuri leikkaus määritelty asteen 3 tai korkeammaksi National Surgical Classification Directory 2022:n mukaan]; (5) Ruokatorven levyepiteelikarsinooma, jossa on aktiivista verenvuotoa primaarikasvaimesta 2 kuukauden kuluessa; oksentelu verellä tai melena päivittäisellä verenmenetyksellä ≥2,5 ml 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥CTCAE-aste 3, tai mitkä tahansa verenvuoton merkit tai historia riippumatta vakavuudesta, jotka tutkija katsoo sopimattomiksi osallistumiseen; (6) Arteriaaliset tai laskimotukoshdukset 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus), syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa; (7) Aktiivinen virushepatiitti, jota ei ole riittävästi hallittu. Kelpoinen, jos: HBsAg-positiiviset henkilöt: HBV-DNA <2000 IU/ml (tai 1×10⁴ kopiota/ml) tai saanut anti-HBV-hoitoa ≥1 viikkoa ennen tutkimusta ja viruskuorma laskenut ≥1 log, ja aikomus jatkaa anti-HBV-hoitoa koko tutkimuksen ajan; HCV-tartunnan saaneet henkilöt (HCV-Ab- tai HCV-RNA-positiiviset): tutkijan arvion mukaan vakaita tai saavat hyväksyttyä antiviraalista hoitoa osallistumishetkellä ja suunnitelma jatkaa; (8) Aktiivinen kuppatartunta, joka vaatii hoitoa; (9) Aktiivinen tuberkuloosi, idiopaattisen keuhkofibroosin, organisoivan keuhkokuumeen, lääkeaineiden aiheuttaman keuhkokuumeen, sädehoitoon liittyvän keuhkokuumeen, joka vaatii hoitoa, tai oireellisen aktiivisen keuhkokuumeen historia; (10) Päihteiden väärinkäytön historia, josta ei voida pidättäytyä, tai mielenterveyshäiriö; (11) Aikaisempi tai suunniteltu allogeeninen luuydin- tai kiinteän elimen siirto; (12) Maksan enkefalopatian historia; (13) Merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

  1. New York Heart Association (NYHA) -luokan II tai suurempi sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion poiskuljetosuhde (LVEF) <50% kaikuluotauksella;
  2. Kliinisesti merkittävän kammioperäisen rytmihäiriön historia (esim. jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes) tai rytmihäiriö, joka vaatii jatkuvaa antiarytmistä lääkitystä;
  3. Epästabiili rintakipu;
  4. Sydäninfarkti 12 kuukauden kuluessa;
  5. Friderician korjattu QT-väli (QTcF) >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla (jos poikkeava, kolme peräkkäistä mittausta ≥2 minuutin välein, käytä keskiarvoa);
  6. Syntymästä asti pitkä QT -oireyhtymä tai perhehistoria;
  7. Syvän laskimotukoksen, keuhkoveritulpan tai muun vakavan tromboembolian historia 3 kuukauden kuluessa ennen randomisointia (istutettu portti- tai katetriin liittyvä trombosi tai pinnallinen laskimotukos ei katsota "vakavaksi");
  8. Tämänhetkinen käyttö tai äskettäinen käyttö (7 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa) aspiriinia (>325 mg/vrk), dipyridamolia, tiklopidiinia, klopidogrelia tai silostatsolia; (14) Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥CTCAE-aste 2); (15) Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä; (16) Immunovajauksen historia, mukaan lukien HIV-positiivisuus tai muut hankitut tai synnynnäiset immunovajaushäiriöt; (17) Immunosuppressanttien tai systemaattisten tai imeytyvien paikalliskortikosteroidien käyttö immunosuppressiivisiin tarkoituksiin 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (paitsi prednisoloni ≤10 mg päivittäin tai vastaava); (18) Hoitoa vaativa epilepsia; (19) Kasvainliittyvät oireet ja hoito:
  1. Sytotoksinen kemoterapia, immunoterapia 3 viikon kuluessa tai sädehoito tai pienimolekyylinen kohdennettu hoito 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai viimeisestä hoidosta 5 puoliintumisajan kuluessa (kumpi on lyhyempi); (aiempi sädehoito: kohdekohdat eivät saa olla sädekentässä, tai jos ovat, eteneminen on varmistettava);
  2. Perinteiset kiinalaiset lääkkeet, joilla on NMPA:n hyväksymät kasvainta vastaan tehoavat indikaatiot 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta (mukaan lukien Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules jne.);
  3. Kuvantamistodisteet merkittävästä kasvaimen tunkeutumisesta viereisiin elimiin (aortta tai henkitorvi) lisääntyneen verenvuotoriskin tai fistelin kanssa; haavainen ESCC, jossa on lisääntynyt verenvuotoriski läheisyyden vuoksi verisuoniin;
  4. Tunnettu täydellinen ruokatorven tukos, joka vaatii interventiivista lievitystä;
  5. Ruokatorven tai henkitorven stentin asennuksen jälkeen;
  6. Hallitsematon keuhkopussineste, sydänpussineste tai kohtalainen tai vakava vatsanontelon neste, joka vaatii toistuvia drenointeja (tutkijan arvio);
  7. Tunnettu selkäydinpuristus, karsinoominen aivokalvontulehdus tai aivometastaasit, joissa on oireita tai oireiden hallinta <4 viikkoa; (20) Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen apuaineille; (21) Aikaisempi hoito anlotiniinihydrokloridilla tai muilla antiangiogeneettisilla aineilla tai millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella; (22) Osallistuminen muihin interventionaalisiin kliinisiin tutkimuksiin tutkimuslääkekäytön kanssa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; (23) Raskaus, imetys tai suunniteltu raskaus tutkimusjakson aikana; (24) Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä aiheuttaisi merkittävän turvallisuusriskin kohteelle tai häiritsisi tutkimuksen suorittamista.