Uno studio di fase III sull'anlotinib di prima linea combinato con benmelstobart in pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato

Criteri di inclusione:

• (1) Carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato, recidivante o metastatico non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente (escluso il carcinoma adeno-squamoso); (2) Nessuna terapia sistemica precedente, o recidiva oltre 6 mesi dopo il completamento della terapia (neo)adiuvante o della chemioradioterapia definitiva; (3) Età: ≥18 anni (calcolata dalla data della firma del consenso informato); punteggio ECOG PS: 0-1; aspettativa di vita stimata >3 mesi; (4) Presenza di mutazione TP53 o mutazione FAT1 e assenza di mutazione NOTCH3; (5) Almeno una lesione misurabile confermata secondo i criteri RECIST 1.1; le lesioni misurabili non devono aver ricevuto precedenti trattamenti locali come radioterapia (lesioni all'interno di campi di radiazione precedenti possono essere selezionate come lesioni bersaglio se viene confermata progressione); (6) Funzione d'organo principale adeguata che soddisfi i seguenti criteri:
• Emoglobina ≥90 g/L;
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Piastrine ≥75 × 10^9/L;
• Bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN);
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche);
• Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min;
• Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN (per pazienti che non ricevono anticoagulazione);
• Ormone tireostimolante (TSH) ≤ULN (se TSH anormale, T3 libero e T4 libero normali sono accettabili); (7) Donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio, con test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio, vedere la Sezione 5.4 per i dettagli; (8) Partecipazione volontaria a questo studio con consenso informato firmato e buona compliance.

Criteri di esclusione:

• (1) Altri tumori maligni entro 3 anni prima della prima dose o tumori maligni attualmente concomitanti, eccetto: Altri tumori maligni trattati solo con chirurgia con sopravvivenza libera da malattia (DFS) continua di ≥5 anni; Carcinoma cervicale in situ guarito, cancro della pelle non melanomatoso e tumori vescicali superficiali [Ta (non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore invade la lamina propria)]; (2) Condizioni che influenzano l'iniezione endovenosa o il prelievo di sangue, o fattori che influenzano la somministrazione orale di farmaci (es. incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale); (3) Eventi avversi correlati a trattamenti precedenti non risolti a ≤Grado 1 secondo CTCAE v5.0, eccetto alopecia di Grado 2, neuropatia periferica di Grado 2, anemia di Grado 2, anomalie di laboratorio clinicamente non significative e asintomatiche, e ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva giudicato dallo sperimentatore come privo di rischi per la sicurezza; (4) Chirurgia maggiore, trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose, o necessità prevista di chirurgia maggiore durante il trattamento dello studio (eccetto chirurgia richiesta dal protocollo), o presenza di ferite o fratture non guarite. [Chirurgia maggiore definita come Grado 3 o superiore secondo il National Surgical Classification Directory 2022]; (5) Carcinoma a cellule squamose dell'esofago con sanguinamento attivo dalla lesione primaria entro 2 mesi; ematemesi o melena con perdita di sangue giornaliera ≥2,5 mL entro 3 mesi prima dello screening, o qualsiasi evento emorragico ≥Grado 3 CTCAE, o qualsiasi segno o storia di sanguinamento indipendentemente dalla gravità giudicato dallo sperimentatore come non idoneo per l'arruolamento; (6) Eventi trombotici arteriosi o venosi entro 6 mesi prima della prima dose, inclusi ictus cerebrale (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda o embolia polmonare; (7) Epatite virale attiva con controllo inadeguato. Eligibili se: soggetti HBsAg-positivi: DNA dell'HBV <2000 IU/mL (o 1×10^4 copie/mL) o in trattamento anti-HBV per ≥1 settimana prima dello studio con riduzione del carico virale di ≥1 log, con disponibilità a continuare la terapia anti-HBV per tutto lo studio; soggetti infetti da HCV (HCV Ab o HCV RNA positivo): giudicati dallo sperimentatore come stabili o in trattamento antivirale approvato all'arruolamento con piano di continuazione; (8) Infezione attiva da sifilide che richiede trattamento; (9) Tubercolosi attiva, storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento, o polmonite attiva sintomatica; (10) Storia di abuso di sostanze psicoattive con incapacità di astenersi, o disturbo psichiatrico; (11) Trapianto allogenico di midollo osseo o organo solido precedente o pianificato; (12) Storia di encefalopatia epatica; (13) Malattia cardiovascolare significativa, inclusa una delle seguenti:

  1. Scompenso cardiaco di Classe II o maggiore della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiografia;
  2. Storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta) o aritmia che richiede terapia antiaritmica continua;
  3. Angina instabile;
  4. Infarto miocardico entro 12 mesi;
  5. Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) >450 msec per maschi o >470 msec per femmine (se anormale, tre misurazioni consecutive a ≥2 minuti di distanza, utilizzare la media);
  6. Sindrome del QT lungo congenita o storia familiare;
  7. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altra tromboembolia grave entro 3 mesi prima della randomizzazione (trombosi correlata a port o catetere impiantati, o trombosi venosa superficiale non considerata "grave");
  8. Uso attuale o recente (entro 7 giorni prima del trattamento dello studio) di aspirina (>325 mg/giorno), dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo; (14) Infezione attiva o non controllata grave (≥Grado 2 CTCAE); (15) Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale; (16) Storia di immunodeficienza, inclusa positività all'HIV o altri disturbi da immunodeficienza acquisiti o congeniti; (17) Uso di immunosoppressori o corticosteroidi topici sistemici o assorbibili a scopo immunosoppressivo entro 7 giorni prima della prima dose (eccetto prednisone ≤10 mg al giorno o equivalente); (18) Epilessia che richiede trattamento; (19) Sintomi e trattamento correlati al tumore:
  1. Chemioterapia citotossica, immunoterapia entro 3 settimane, o radioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima dose, o entro 5 emivite del farmaco (la più breve); (radioterapia precedente: le lesioni bersaglio non devono essere nel campo di radiazione, o se nel campo, deve essere confermata progressione);
  2. Medicinali tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali approvati da NMPA entro 2 settimane prima della prima dose (inclusi Capsule di Cantaride Composta, Iniezione di Kang'ai, Capsule/Iniezione di Kanglaite, Iniezione di Aidi, Iniezione/Capsule di Olio di Brucea Javanica, Compresse/Iniezione di Xiaoaiping, Capsule di Huachansu, ecc.);
  3. Evidenza radiologica di invasione tumorale significativa negli organi adiacenti (aorta o trachea) con aumento del rischio di sanguinamento o fistola; ESCC ulcerativo con aumento del rischio di sanguinamento dovuto alla vicinanza ai vasi;
  4. Ostruzione esofagea completa nota che richiede sollievo interventistico;
  5. Posizionamento di stent esofageo o tracheale posteriore;
  6. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite da moderata a grave non controllati che richiedono drenaggio ripetuto (giudizio dello sperimentatore);
  7. Compressione midollare nota, meningite carcinomatosa o metastasi cerebrali con sintomi o controllo dei sintomi <4 settimane; (20) Ipersensibilità nota agli eccipienti del farmaco in studio; (21) Trattamento precedente con cloridrato di anlotinib o altri agenti anti-angiogenici, o qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4; (22) Partecipazione ad altri studi clinici interventistici con uso di farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose; (23) Gravidanza, allattamento o gravidanza pianificata durante il periodo dello studio; (24) Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio significativo per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con il completamento dello studio.