Een fase III-studie van eerstelijns anlotinib gecombineerd met benmelstobart bij patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm

Inclusiecriteria:

• (1) Histologisch of cytologisch bevestigd onopereerbaar lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (uitgezonderd adenosquameus carcinoom); (2) Geen eerdere systemische therapie, of recidief meer dan 6 maanden na voltooiing van (neo)adjuvante therapie of definitieve chemoradiotherapie; (3) Leeftijd: ≥18 jaar (berekend vanaf de datum van ondertekening geïnformeerde toestemming); ECOG PS-score: 0-1; geschatte levensverwachting >3 maanden; (4) Aanwezigheid van TP53-mutatie of FAT1-mutatie, en afwezigheid van NOTCH3-mutatie; (5) Minstens één meetbare laesie zoals bevestigd door RECIST 1.1-criteria; meetbare laesies mogen geen eerdere lokale behandeling hebben ondergaan zoals radiotherapie (laesies binnen eerdere bestralingsvelden kunnen als doelwitlaesies worden geselecteerd als progressie is bevestigd); (6) Adequate functie van belangrijke organen die voldoet aan de volgende criteria:
• Hemoglobine ≥90 g/L;
• Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Bloedplaatjes ≥75 × 10^9/L;
• Totaal bilirubine ≤1,5 × bovengrens normaal (BGN);
• Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × BGN (≤5 × BGN bij aanwezigheid van levermetastasen);
• Serumcreatinine ≤1,5 × BGN of creatinineklaring ≥60 mL/min;
• Protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 × BGN (voor patiënten die geen antistolling krijgen);
• Thyroïdstimulerend hormoon (TSH) ≤BGN (als TSH afwijkend is, zijn normale vrij T3 en vrij T4 acceptabel); (7) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studie, met negatieve serum- of urinetest op zwangerschap binnen 7 dagen voor inclusie; mannen moeten instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studie, zie paragraaf 5.4 voor details; (8) Vrijwillige deelname aan deze studie met ondertekende geïnformeerde toestemming en goede therapietrouw.

Exclusiecriteria:

• (1) Andere maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis of huidige gelijktijdige maligniteiten, behalve: Andere maligniteiten behandeld met alleen chirurgie met continue ziektevrije overleving (DFS) van ≥5 jaar; Genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanomateuze huidkanker en oppervlakkige blaastumoren [Ta (niet-invasief), Tis (carcinoma in situ) en T1 (tumor dringt lamina propria binnen)]; (2) Condities die intraveneuze injectie of bloedafname beïnvloeden, of factoren die orale toediening van geneesmiddelen beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie); (3) Eerdere behandeling-gerelateerde bijwerkingen niet opgelost tot ≤Graad 1 volgens CTCAE v5.0, behalve Graad 2 alopecia, Graad 2 perifere neuropathie, Graad 2 anemie, klinisch niet-significante en asymptomatische laboratoriumafwijkingen, en hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervangende therapie beoordeeld door onderzoeker als geen veiligheidsrisico; (4) Grote chirurgie, significant traumatisch letsel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studiebehandeling (behalve protocol-vereiste chirurgie), of aanwezigheid van niet-genezende wonden of fracturen. [Grote chirurgie gedefinieerd als Graad 3 of hoger volgens National Surgical Classification Directory 2022]; (5) Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met actieve bloeding van primaire laesie binnen 2 maanden; hematemesis of melena met dagelijks bloedverlies ≥2,5 mL binnen 3 maanden voorafgaand aan screening, of enige bloedingsevenement ≥CTCAE Graad 3, of enige bloedingstekenen of voorgeschiedenis ongeacht ernst beoordeeld door onderzoeker als ongeschikt voor inclusie; (6) Arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), diepe veneuze trombose of longembolie; (7) Actieve virale hepatitis met onvoldoende controle. In aanmerking komend als: HBsAg-positieve proefpersonen: HBV-DNA <2000 IU/mL (of 1×10⁴ kopieën/mL) of ontvangend anti-HBV-behandeling voor ≥1 week voorafgaand aan studie met ≥1 log reductie in virale lading, met bereidheid om anti-HBV-therapie voort te zetten gedurende de studie; HCV-geïnfecteerde proefpersonen (HCV-Ab of HCV-RNA positief): beoordeeld door onderzoeker als stabiel of ontvangend goedgekeurde antivirale behandeling bij inclusie met plan om voort te zetten; (8) Actieve syfilisinfectie die behandeling vereist; (9) Actieve tuberculose, voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, radiatiepneumonitis die behandeling vereist, of symptomatische actieve pneumonie; (10) Voorgeschiedenis van misbruik van psychoactieve stoffen met onvermogen om zich te onthouden, of psychiatrische stoornis; (11) Eerdere of geplande allogene beenmerg- of vaste orgaantransplantatie; (12) Voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie; (13) Significante cardiovasculaire ziekte, inclusief een van de volgende:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse II of groter hartfalen of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50% door echocardiografie;
  2. Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes) of aritmie die continue antiaritmische medicatie vereist;
  3. Onstabiele angina pectoris;
  4. Myocardinfarct binnen 12 maanden;
  5. Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen (indien afwijkend, drie opeenvolgende metingen ≥2 minuten uit elkaar, gebruik gemiddelde);
  6. Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis;
  7. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie (geïmplanteerde poort- of kathetergerelateerde trombose, of oppervlakkige veneuze trombose niet beschouwd als "ernstig");
  8. Huidig gebruik of recent gebruik (binnen 7 dagen voorafgaand aan studiebehandeling) van aspirine (>325 mg/dag), dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel of cilostazol; (14) Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥CTCAE Graad 2); (15) Nierfalen dat hemodialyse of peritoneale dialyse vereist; (16) Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief HIV-positiviteit of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntiestoornissen; (17) Gebruik van immunosuppressiva of systemische of absorbeerbare lokale corticosteroïden voor immunosuppressieve doeleinden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (behalve prednison ≤10 mg dagelijks of equivalent); (18) Epilepsie die behandeling vereist; (19) Tumorgerelateerde symptomen en behandeling:
  1. Cytotoxische chemotherapie, immunotherapie binnen 3 weken, of radiotherapie of kleine molecuul gerichte therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of binnen 5 halfwaardetijden van geneesmiddel (welke korter is) vanaf laatste behandeling; (eerdere radiotherapie: doelwitlaesies mogen niet binnen bestralingsveld zijn, of indien binnen veld, moet progressie worden bevestigd);
  2. Traditionele Chinese geneesmiddelen met antitumorindicaties goedgekeurd door NMPA binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (inclusief Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.);
  3. Beeldvormingsbewijs van significante tumorinvasie in aangrenzende organen (aorta of trachea) met verhoogd risico op bloeding of fistel; ulceratief ESCC met verhoogd bloedingrisico door nabijheid van vaten;
  4. Bekende volledige slokdarmobstructie die interventionele verlichting vereist;
  5. Na slokdarm- of tracheale stentplaatsing;
  6. Ongecontroleerde pleura-effusie, pericardiale effusie of matige tot ernstige ascites die herhaalde drainage vereist (onderzoekersoordeel);
  7. Bekende compressie van het ruggenmerg, carcinomateuze meningitis of hersenmetastase met symptomen of symptoomcontrole <4 weken; (20) Bekende overgevoeligheid voor hulpstoffen van het studie geneesmiddel; (21) Eerdere behandeling met anlotinibhydrochloride of andere anti-angiogenese middelen, of enig anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 antilichaam; (22) Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken met gebruik van onderzoek geneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis; (23) Zwangerschap, borstvoeding of geplande zwangerschap tijdens studieperiode; (24) Elke conditie die, naar mening van de onderzoeker, significant veiligheidsrisico voor de proefpersoon zou vormen of de voltooiing van de studie zou verstoren.