Fáze III studie kombinované léčby první linie anlotinibem s benmelstobartem u pacientů s pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu

Kritéria pro zařazení:

• (1) Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom jícnu (kromě adenoskvamózního karcinomu); (2) Žádná předchozí systémová léčba nebo recidiva více než 6 měsíců po ukončení (neo)adjuvantní léčby nebo definitivní chemoradioterapie; (3) Věk: ≥18 let (vypočteno od data podepsání informovaného souhlasu); skóre ECOG PS: 0–1; odhadovaná délka života >3 měsíce; (4) Přítomnost mutace TP53 nebo mutace FAT1 a absence mutace NOTCH3; (5) Alespoň jedno měřitelné ložisko potvrzené podle kritérií RECIST 1.1; měřitelné ložiska by neměla být dříve podrobena lokální léčbě, jako je radioterapie (ložiska v dřívějších radiačních polích mohou být vybrána jako cílové léze, pokud je potvrzena progrese); (6) Dostatečná funkce hlavních orgánů splňující následující kritéria:
• Hemoglobin ≥90 g/L;
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
• Trombocyty ≥75 × 10⁹/L;
• Celkový bilirubin ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN);
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
• Kreatinin v séru ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min;
• Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 × ULN (u pacientů neužívajících antikoagulancia);
• Thyroid stimulující hormon (TSH) ≤ULN (pokud je TSH abnormální, jsou přijatelné normální volné T3 a volné T4); (7) Ženy v plodném věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie, s negativním těhotenským testem v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením; muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie, podrobnosti viz oddíl 5.4; (8) Dobrovolná účast v této studii s podepsaným informovaným souhlasem a dobrou spoluprací.

Kritéria vyloučení:

• (1) Jiné malignity do 3 let před první dávkou nebo současné souběžné malignity, kromě: Jiných malignit léčených pouze chirurgicky s kontinuálním bezpříznakovým přežitím (DFS) ≥5 let; Vyléčeného karcinomu in situ děložního hrdla, nemelanomového karcinomu kůže a povrchových nádorů močového měchýře [Ta (neinvazivní), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor invaduje lamina propriu)]; (2) Stavy ovlivňující intravenózní injekci nebo odběr krve nebo faktory ovlivňující perorální podání léku (např. neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce); (3) Předchozí nežádoucí účinky související s léčbou, které se nevyřešily na ≤stupeň 1 podle CTCAE v5.0, kromě alopecie stupně 2, periferní neuropatie stupně 2, anémie stupně 2, klinicky nevýznamných a asymptomatických laboratorních abnormalit a hypotyreózy stabilní na hormonální substituční léčbě, které posuzovatel posoudí jako bezpečnostní riziko; (4) Velký chirurgický zákrok, významné traumatické poranění do 4 týdnů před první dávkou nebo očekávaná potřeba velkého chirurgického zákroku během léčby ve studii (kromě chirurgického zákroku vyžadovaného protokolem) nebo přítomnost nehojících se ran nebo zlomenin. [Velký chirurgický zákrok definován jako stupeň 3 nebo vyšší podle Národního chirurgického klasifikačního adresáře 2022]; (5) Spinocelulární karcinom jícnu s aktivním krvácením z primárního ložiska do 2 měsíců; hematemeze nebo meléna s denní ztrátou krve ≥2,5 ml do 3 měsíců před screeningem nebo jakákoli krvácivá příhoda ≥CTCAE stupeň 3 nebo jakékoli známky krvácení nebo anamnéza bez ohledu na závažnost, které posuzovatel posoudí jako nevhodné pro zařazení; (6) Arteriální nebo venózní trombotické příhody do 6 měsíců před první dávkou, včetně cévní mozkové příhody (včetně přechodné ischemické ataky), hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie; (7) Aktivní virová hepatitida s nedostatečnou kontrolou. Přípustné, pokud: Subjekty HBsAg-pozitivní: HBV DNA <2000 IU/ml (nebo 1×10⁴ kopií/ml) nebo podstupující anti-HBV léčbu ≥1 týden před studií s ≥1 log snížením virové nálože, s ochotou pokračovat v anti-HBV léčbě po celou dobu studie; Subjekty infikované HCV (HCV Ab nebo HCV RNA pozitivní): posouzeno posuzovatelem jako stabilní nebo podstupující schválenou antivirovou léčbu při zařazení s plánem pokračovat; (8) Aktivní infekce syfilis vyžadující léčbu; (9) Aktivní tuberkulóza, anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující pneumonie, pneumonitidy vyvolané léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu nebo symptomatické aktivní pneumonie; (10) Anamnéza zneužívání psychoaktivních látek s neschopností abstinovat nebo psychiatrická porucha; (11) Předchozí nebo plánovaná alogenní transplantace kostní dřeně nebo pevného orgánu; (12) Anamnéza jaterní encefalopatie; (13) Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

  1. Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% echokardiografií;
  2. Anamnéza klinicky významné komorové arytmie (např. perzistující komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes) nebo arytmie vyžadující kontinuální antiarytmickou medikaci;
  3. Nestabilní angina pectoris;
  4. Infarkt myokardu do 12 měsíců;
  5. Fridericiem korigovaný QT interval (QTcF) >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy (pokud abnormální, tři po sobě jdoucí měření ≥2 minuty od sebe, použijte průměr);
  6. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza;
  7. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před randomizací (trombóza související s implantovaným portem nebo katétrem nebo povrchová žilní trombóza nepovažována za „závažnou“);
  8. Aktuální užívání nebo nedávné užívání (do 7 dnů před léčbou ve studii) aspirinu (>325 mg/den), dipyridamolu, tiklopidinu, klopidogrelu nebo cilostazolu; (14) Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTCAE stupeň 2); (15) Selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu; (16) Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivity na HIV nebo jiných získaných nebo vrozených imunodeficitních poruch; (17) Užívání imunosupresiv nebo systémových nebo absorbovatelných lokálních kortikosteroidů pro imunosupresivní účely do 7 dnů před první dávkou (kromě prednisonu ≤10 mg denně nebo ekvivalentu); (18) Epilepsie vyžadující léčbu; (19) Nádorové příznaky a léčba:
  1. Cytotoxická chemoterapie, imunoterapie do 3 týdnů nebo radioterapie nebo cílená léčba malými molekulami do 2 týdnů před první dávkou nebo do 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) od poslední léčby; (předchozí radioterapie: cílové léze by neměly být v radiačním poli, nebo pokud jsou v poli, musí být potvrzena progrese);
  2. Tradiční čínské léky s protinádorovými indikacemi schválené NMPA do 2 týdnů před první dávkou (včetně Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules atd.);
  3. Zobrazovací důkaz významné invaze nádoru do přilehlých orgánů (aorta nebo trachea) se zvýšeným rizikem krvácení nebo fistuly; ulcerativní ESCC se zvýšeným rizikem krvácení v důsledku blízkosti cév;
  4. Známá úplná obstrukce jícnu vyžadující intervenční úlevu;
  5. Po jícnové nebo tracheální stentaci;
  6. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo středně těžký až těžký ascites vyžadující opakovanou drenáž (posouzení posuzovatele);
  7. Známá komprese míchy, karcinomatózní meningitida nebo mozkové metastázy s příznaky nebo kontrola příznaků <4 týdny; (20) Známá přecitlivělost na pomocné látky studijního léku; (21) Předchozí léčba hydrochloridem anlotinibu nebo jinými antiangiogenními látkami nebo jakoukoli anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 protilátkou; (22) Účast v jiných intervenčních klinických studiích s použitím zkoumaného léku do 4 týdnů před první dávkou; (23) Těhotenství, kojení nebo plánované těhotenství během studie; (24) Jakýkoli stav, který by podle názoru posuzovatele představoval významné bezpečnostní riziko pro subjekt nebo narušil dokončení studie.