一项关于安罗替尼联合贝莫苏拜一线治疗晚期食管鳞状细胞癌的III期研究

入选标准：

• (1) 经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌（除外腺鳞癌）；(2) 既往未接受过系统性治疗，或完成（新）辅助治疗或根治性放化疗后超过6个月复发；(3) 年龄：≥18岁（从签署知情同意书之日计算）；ECOG PS评分：0-1分；预计生存期>3个月；(4) 存在TP53突变或FAT1突变，且不存在NOTCH3突变；(5) 根据RECIST 1.1标准确认至少有一个可测量病灶；可测量病灶既往未接受过局部治疗如放疗（既往放疗野内的病灶若确认进展可被选作靶病灶）；(6) 主要器官功能充分，符合以下标准：
• 血红蛋白≥90 g/L；
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；
• 血小板≥75×10^9/L；
• 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（若存在肝转移则≤5×ULN）；
• 血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥60 mL/min；
• 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（对于未接受抗凝治疗的患者）；
• 促甲状腺激素（TSH）≤ULN（若TSH异常，游离T3和游离T4正常可接受）；(7) 育龄期女性必须在研究期间及研究结束后6个月内同意采取有效避孕措施，入组前7天内血清或尿妊娠试验阴性；男性必须在研究期间及研究结束后6个月内同意采取有效避孕措施，详见第5.4节；(8) 自愿参加本研究并签署知情同意书，依从性良好。

排除标准：

• (1) 首次给药前3年内患有其他恶性肿瘤或目前患有其他并发恶性肿瘤，除外：仅接受手术治疗且持续无病生存（DFS）≥5年的其他恶性肿瘤；已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤[Ta（非浸润性）、Tis（原位癌）和T1（肿瘤侵犯固有层）]；(2) 影响静脉注射或采血的情况，或影响口服给药的因素（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻）；(3) 既往治疗相关不良事件未恢复至≤CTCAE v5.0 1级，除外2级脱发、2级周围神经病变、2级贫血、临床无意义且无症状的实验室检查异常，以及经研究者判断激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症且无安全性风险；(4) 首次给药前4周内接受过大手术、重大创伤性损伤，或预计在研究治疗期间需要接受大手术（方案要求的手术除外），或存在未愈合的伤口或骨折。 [大手术定义为根据《国家手术分级目录（2022年版）》3级及以上手术]；(5) 食管鳞状细胞癌原发灶在2个月内存在活动性出血；筛选前3个月内出现呕血或黑便且每日失血量≥2.5 mL，或任何≥CTCAE 3级的出血事件，或任何出血体征或病史，无论严重程度，经研究者判断不适合入组；(6) 首次给药前6个月内发生动脉或静脉血栓事件，包括脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞；(7) 活动性病毒性肝炎且控制不佳。 符合以下条件者可入选：HBsAg阳性受试者：HBV DNA<2000 IU/mL（或1×10^4拷贝/mL），或研究前接受抗HBV治疗≥1周且病毒载量降低≥1个对数级，并愿意在整个研究期间继续抗HBV治疗；HCV感染受试者（HCV抗体或HCV RNA阳性）：入组时经研究者判断病情稳定或正在接受获批的抗病毒治疗且计划继续治疗；(8) 需要治疗的活动性梅毒感染；(9) 活动性肺结核、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、药物性肺炎、需要治疗的放射性肺炎或有症状的活动性肺炎；(10) 有精神活性物质滥用史且无法戒除，或精神疾病史；(11) 既往或计划进行同种异体骨髓或实体器官移植；(12) 肝性脑病史；(13) 显著心血管疾病，包括以下任何一项：

  1. 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II级或以上心力衰竭，或超声心动图左心室射血分数（LVEF）<50%；
  2. 有临床意义的室性心律失常史（如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）或需要持续抗心律失常药物治疗的心律失常；
  3. 不稳定型心绞痛；
  4. 12个月内发生心肌梗死；
  5. Fridericia校正QT间期（QTcF）男性>450毫秒或女性>470毫秒（若异常，连续三次测量间隔≥2分钟，取平均值）；
  6. 先天性长QT综合征或家族史；
  7. 随机分组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞病史（植入式端口或导管相关血栓形成，或浅表静脉血栓不被视为“严重”）；
  8. 目前使用或近期（研究治疗前7天内）使用阿司匹林（>325 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷或西洛他唑；(14) 活动性或未控制的严重感染（≥CTCAE 2级）；(15) 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭；(16) 免疫缺陷病史，包括HIV阳性或其他获得性或先天性免疫缺陷疾病；(17) 首次给药前7天内因免疫抑制目的使用免疫抑制剂或全身性或可吸收的局部皮质类固醇（除外每日泼尼松≤10 mg或等效剂量）；(18) 需要治疗的癫痫；(19) 肿瘤相关症状及治疗：
  1. 首次给药前3周内接受过细胞毒性化疗、免疫治疗，或2周内接受过放疗或小分子靶向治疗，或距末次治疗时间在药物5个半衰期内（以较短者为准）；（既往放疗：靶病灶不应在放疗野内，若在野内则必须确认进展）；
  2. 首次给药前2周内使用过国家药品监督管理局批准的抗肿瘤适应症的中药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射液、艾迪注射液、鸦胆子油注射液/胶囊、消癌平片/注射液、华蟾素胶囊等）；
  3. 影像学证据显示肿瘤显著侵犯邻近器官（主动脉或气管）导致出血或瘘风险增加；溃疡性食管鳞状细胞癌因邻近血管导致出血风险增加；
  4. 已知完全性食管梗阻需要介入缓解；
  5. 食管或气管支架置入术后；
  6. 未控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的中至大量腹水（研究者判断）；
  7. 已知脊髓压迫、癌性脑膜炎或有症状或症状控制<4周的脑转移；(20) 已知对研究药物辅料过敏；(21) 既往接受过盐酸安罗替尼或其他抗血管生成药物，或任何抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗体治疗；(22) 首次给药前4周内参加过其他干预性临床试验并使用研究药物；(23) 妊娠期、哺乳期或研究期间计划妊娠；(24) 研究者认为可能对受试者造成重大安全性风险或干扰研究完成的任何情况。