Badanie fazy III dotyczące pierwszoliniowego zastosowania anlotynibu w połączeniu z benmelstobartem u pacjentów z zaawansowanym płaskonabłonkowym rakiem przełyku

Kryteria włączenia:

• (1) Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub przerzutowy płaskonabłonkowy rak przełyku (z wyłączeniem raka gruczołowo-płaskonabłonkowego); (2) Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii, lub nawrót ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (neo)adiuwantowego lub radykalnej chemioradioterapii; (3) Wiek: ≥18 lat (obliczony od daty podpisania świadomej zgody); Wynik ECOG PS: 0-1; szacowane przeżycie >3 miesiące; (4) Obecność mutacji TP53 lub mutacji FAT1 oraz brak mutacji NOTCH3; (5) Co najmniej jedna mierzalna zmiana potwierdzona według kryteriów RECIST 1.1; mierzalne zmiany nie powinny być wcześniej poddane leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia (zmiany w obrębie wcześniejszych pól napromieniania mogą być wybrane jako zmiany docelowe, jeśli potwierdzono progresję); (6) Odpowiednia funkcja głównych narządów spełniająca następujące kryteria:
• Hemoglobina ≥90 g/L;
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Płytki krwi ≥75 × 10^9/L;
• Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (GGN);
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby);
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥60 mL/min;
• Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 × GGN (dla pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych);
• Hormon tyreotropowy (TSH) ≤GGN (jeśli TSH nieprawidłowe, prawidłowe wolne T3 i wolne T4 są akceptowalne); (7) Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, z ujemnym testem ciążowym w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rekrutacją; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, szczegóły patrz Sekcja 5.4; (8) Dobrowolny udział w badaniu z podpisaną świadomą zgodą i dobrą współpracą.

Kryteria wyłączenia:

• (1) Inne nowotwory w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką lub obecnie współistniejące nowotwory, z wyjątkiem: Innych nowotworów leczonych wyłącznie chirurgicznie z ciągłym przeżyciem bez choroby (DFS) ≥5 lat; Wyleczonego raka in situ szyjki macicy, niebarwnikowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta (nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 (guz nacieka blaszkę właściwą)]; (2) Warunki wpływające na dożylne wstrzyknięcie lub pobieranie krwi, lub czynniki wpływające na podawanie leku doustnego (np. niemożność połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit); (3) Wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem nieustalone do ≤stopnia 1 według CTCAE v5.0, z wyjątkiem łysienia stopnia 2, neuropatii obwodowej stopnia 2, anemii stopnia 2, klinicznie nieistotnych i bezobjawowych nieprawidłowości laboratoryjnych oraz niedoczynności tarczycy stabilnej pod kontrolą hormonalnej terapii zastępczej, uznanej przez badacza za nie stwarzającą ryzyka bezpieczeństwa; (4) Duży zabieg chirurgiczny, znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub przewidywana potrzeba dużego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia w badaniu (z wyjątkiem zabiegów wymaganych protokołem), lub obecność niegojących się ran lub złamań. [Duży zabieg chirurgiczny zdefiniowany jako stopień 3 lub wyższy według Krajowego Katalogu Klasyfikacji Chirurgicznej 2022]; (5) Płaskonabłonkowy rak przełyku z czynnym krwawieniem z ogniska pierwotnego w ciągu 2 miesięcy; wymioty krwawe lub smoliste stolce z dzienną utratą krwi ≥2,5 mL w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub jakiekolwiek zdarzenie krwawienia ≥stopnia 3 CTCAE, lub jakiekolwiek oznaki krwawienia lub wywiad niezależnie od ciężkości, uznane przez badacza za nieodpowiednie do rekrutacji; (6) Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; (7) Aktywne wirusowe zapalenie wątroby z niewystarczającą kontrolą. Uprawnieni, jeśli: Osoby HBsAg-dodatnie: HBV DNA <2000 IU/mL (lub 1×10⁴ kopii/mL) lub otrzymujące leczenie przeciw HBV przez ≥1 tydzień przed badaniem z ≥1 log redukcją wiremii, z gotowością do kontynuacji leczenia przeciw HBV przez całe badanie; Osoby zakażone HCV (HCV Ab lub HCV RNA dodatnie): uznane przez badacza za stabilne lub otrzymujące zatwierdzone leczenie przeciwwirusowe przy rekrutacji z planem kontynuacji; (8) Aktywne zakażenie kiłą wymagające leczenia; (9) Aktywna gruźlica, wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia, lub objawowego aktywnego zapalenia płuc; (10) Wywiad nadużywania substancji psychoaktywnych z niemożnością powstrzymania się, lub zaburzenia psychiczne; (11) Wcześniejsze lub planowane allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego lub narządów stałych; (12) Wywiad encefalopatii wątrobowej; (13) Istotna choroba układu sercowo-naczyniowego, w tym którakolwiek z poniższych:

  1. Niewydolność serca w klasie II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w echokardiografii;
  2. Wywiad klinicznie istotnej arytmii komorowej (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes) lub arytmii wymagającej ciągłego leczenia antyarytmicznego;
  3. Niestabilna dławica piersiowa;
  4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy;
  5. Poprawiony odstęp QT Fridericiego (QTcF) >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet (jeśli nieprawidłowy, trzy kolejne pomiary w odstępach ≥2 minut, użyj średniej);
  6. Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny;
  7. Wywiad zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub innej poważnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją (zakrzepica związana z wszczepionym portem lub cewnikiem, lub powierzchowna zakrzepica żylna nie uważana za "poważną");
  8. Obecne lub niedawne stosowanie (w ciągu 7 dni przed leczeniem w badaniu) aspiryny (>325 mg/dzień), dipirydamolu, tiklopidyny, klopidogrelu lub cilostazolu; (14) Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (≥stopnia 2 CTCAE); (15) Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej; (16) Wywiad niedoboru odporności, w tym dodatni wynik HIV lub inne nabyte lub wrodzone zaburzenia niedoboru odporności; (17) Stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowych lub wchłanialnych miejscowych kortykosteroidów w celu immunosupresji w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką (z wyjątkiem prednizonu ≤10 mg dziennie lub równoważnika); (18) Padaczka wymagająca leczenia; (19) Objawy związane z guzem i leczenie:
  1. Chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia w ciągu 3 tygodni, lub radioterapia lub małocząsteczkowa terapia celowana w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest krótsze) od ostatniego leczenia; (wcześniejsza radioterapia: zmiany docelowe nie powinny znajdować się w polu napromieniania, lub jeśli w polu, musi być potwierdzona progresja);
  2. Tradycyjne leki chińskie o wskazaniach przeciwnowotworowych zatwierdzone przez NMPA w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (w tym Kapsułki złożone z kantarydy, Wstrzyknięcie Kang'ai, Kapsułki/Wstrzyknięcie Kanglaite, Wstrzyknięcie Aidi, Wstrzyknięcie/Kapsułki z olejem Brucea Javanica, Tabletki/Wstrzyknięcie Xiaoaiping, Kapsułki Huachansu itp.);
  3. Dowody obrazowe znacznej inwazji guza do sąsiednich narządów (aorta lub tchawica) ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub przetoki; wrzodziejący ESCC ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu bliskości naczyń;
  4. Znana całkowita niedrożność przełyku wymagająca interwencyjnego udrożnienia;
  5. Po założeniu stentu przełykowego lub tchawiczego;
  6. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub umiarkowany do ciężkiego wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu (ocena badacza);
  7. Znana kompresja rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym lub przerzuty do mózgu z objawami lub kontrolą objawów <4 tygodnie; (20) Znana nadwrażliwość na substancje pomocnicze badanego leku; (21) Wcześniejsze leczenie chlorowodorkiem anlotynibu lub innymi środkami przeciwangiogennymi, lub jakimikolwiek przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4; (22) Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych z użyciem leku badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; (23) Ciąża, karmienie piersią lub planowana ciąża w okresie badania; (24) Jakikolwiek stan, który według oceny badacza, stanowiłby znaczące ryzyko bezpieczeństwa dla osoby badanej lub zakłócał ukończenie badania.