En fase III-studie av førstelinje anlotinib kombinert med benmelstobart hos pasienter med avansert skivepitelcellekarsinom i spiserøret

Inklusjonskriterier:

• (1) Histologisk eller cytologisk bekreftet, ikke-resektabel lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk skivecellet spiserørskreft (unntatt adenosquamøs karsinom); (2) Ingen tidligere systemisk behandling, eller tilbakefall mer enn 6 måneder etter fullføring av (neo)adjuvant behandling eller definitiv kjemoradioterapi; (3) Alder: ≥18 år (beregnet fra dato for signert informert samtykke); ECOG PS score: 0-1; estimert levetid >3 måneder; (4) Tilstedeværelse av TP53-mutasjon eller FAT1-mutasjon, og fravær av NOTCH3-mutasjon; (5) Minst én målbart lesjon bekreftet etter RECIST 1.1-kriterier; målbare lesjoner bør ikke ha fått tidligere lokal behandling som strålebehandling (lesjoner innenfor tidligere strålefelt kan velges som mållesjoner hvis progresjon er bekreftet); (6) Tilstrekkelig hovedorganfunksjon som oppfyller følgende kriterier:
• Hemoglobin ≥90 g/L;
• Absolutt neutrofilt antall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
• Blodplater ≥75 × 10⁹/L;
• Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN);
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser tilstede);
• Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklarering ≥60 mL/min;
• Protrombin tid (PT), aktivert partiell tromboplastin tid (APTT) og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5 × ULN (for pasienter som ikke får antikoagulasjonsbehandling);
• Thyroid-stimulerende hormon (TSH) ≤ULN (hvis TSH unormal, er normale fri T3 og fri T4 akseptable); (7) Kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter studiens slutt, med negativ serum- eller urinsvangerskapstest innen 7 dager før inkludering; menn må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter studiens slutt, se seksjon 5.4 for detaljer; (8) Frivillig deltakelse i denne studien med signert informert samtykke og god samarbeidsvilje.

Eksklusjonskriterier:

• (1) Andre ondartede svulster innen 3 år før første dose eller pågående samtidige ondartede svulster, unntatt: Andre ondartede svulster behandlet med kirurgi alene med kontinuerlig sykdomsfri overlevelse (DFS) på ≥5 år; Helbredet cervical carcinoma in situ, ikke-melanom hudkreft og overfladiske blæresvulster [Ta (ikke-invasiv), Tis (carcinoma in situ) og T1 (svulst invaderer lamina propria)]; (2) Tilstander som påvirker intravenøs injeksjon eller blodprøvetaking, eller faktorer som påvirker oral legemiddelinntak (f.eks. manglende svelgeevne, kronisk diaré, tarmobstruksjon); (3) Tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger som ikke er løst til ≤Grad 1 etter CTCAE v5.0, unntatt Grad 2 hårtap, Grad 2 perifer nevropati, Grad 2 anemi, klinisk ikke-signifikante og asymptomatiske laboratorieavvik, og hypotyreose stabil på hormonerstattende behandling som vurderes av forsker å ha ingen sikkerhetsrisiko; (4) Større kirurgi, betydelig traumatisk skade innen 4 uker før første dose, eller forventet behov for større kirurgi under studiebehandling (unntatt protokollkrevd kirurgi), eller tilstedeværelse av ikke-helede sår eller brudd. [Større kirurgi definert som Grad 3 eller høyere etter National Surgical Classification Directory 2022]; (5) Skivecellet spiserørskreft med aktiv blødning fra primærlesjon innen 2 måneder; hematemese eller melena med daglig blodtap ≥2,5 mL innen 3 måneder før screening, eller enhver blødningshendelse ≥CTCAE Grad 3, eller noen blødningstegn eller historie uansett alvorlighetsgrad vurdert av forsker som uegnet for inkludering; (6) Arterielle eller venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder før første dose, inkludert cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli; (7) Aktiv viral hepatitt med utilstrekkelig kontroll. Kvalifisert hvis: HBsAg-positive deltakere: HBV DNA <2000 IU/mL (eller 1×10⁴ kopier/mL) eller mottatt anti-HBV-behandling i ≥1 uke før studie med ≥1 log reduksjon i virallast, med vilje til å fortsette anti-HBV-terapi gjennom hele studien; HCV-infiserte deltakere (HCV Ab eller HCV RNA positiv): vurdert av forsker som stabil eller mottatt godkjent antiviral behandling ved inkludering med plan om å fortsette; (8) Aktiv syfilisinfeksjon som krever behandling; (9) Aktiv tuberkulose, historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni, legemiddelindusert pneumonitt, strålingspneumonitt som krever behandling, eller symptomatisk aktiv pneumoni; (10) Historikk med misbruk av psykoaktive stoffer med manglende avholdenhet, eller psykisk lidelse; (11) Tidligere eller planlagt allogen beinmarg eller solid organtransplantasjon; (12) Historikk med hepatisk encefalopati; (13) Betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

  1. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50% ved ekokardiografi;
  2. Historikk med klinisk signifikant ventrikkulær arytmi (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes) eller arytmi som krever kontinuerlig antiarytmisk medikasjon;
  3. Ustabil angina pectoris;
  4. Hjertinfarkt innen 12 måneder;
  5. Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >450 ms for menn eller >470 ms for kvinner (hvis unormalt, tre påfølgende målinger ≥2 minutter fra hverandre, bruk gjennomsnitt);
  6. Medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorikk;
  7. Historikk med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen alvorlig tromboemboli innen 3 måneder før randomisering (implantert port- eller kateterrelatert trombose, eller overfladisk venetrombose ikke ansett som "alvorlig");
  8. Nåværende bruk eller nylig bruk (innen 7 dager før studiebehandling) av aspirin (>325 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostazol; (14) Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥CTCAE Grad 2); (15) Nyresvikt som krever hemodialyse eller peritonealdialyse; (16) Historikk med immunsvikt, inkludert HIV-positivitet eller andre ervervede eller medfødte immunsviktlidelser; (17) Bruk av immundempende midler eller systemiske eller absorberbare topiske kortikosteroider for immunsuppresjonsformål innen 7 dager før første dose (unntatt prednison ≤10 mg daglig eller ekvivalent); (18) Epilepsi som krever behandling; (19) Svulstrelaterte symptomer og behandling:
  1. Cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi innen 3 uker, eller strålebehandling eller småmolekylær målrettet terapi innen 2 uker før første dose, eller innen 5 halveringstider av legemiddel (avhengig av hva som er kortest) fra siste behandling; (tidligere strålebehandling: mållesjoner bør ikke være innen strålefelt, eller hvis innen felt, må progresjon være bekreftet);
  2. Tradisjonelle kinesiske medisiner med antikreft-indikasjoner godkjent av NMPA innen 2 uker før første dose (inkludert Compound Cantharis Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Brucea Javanica Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.);
  3. Bildebevis for betydelig svulstinvasion i tilgrensende organer (aorta eller trachea) med økt risiko for blødning eller fistel; ulcerativ ESCC med økt blødningsrisiko på grunn av nærhet til blodkar;
  4. Kjent komplett spiserørobsstruksjon som krever intervensjonell lindring;
  5. Etter spiserørs- eller tracheal stent-plassering;
  6. Ukontrollert pleural væske, perikardial væske, eller moderat til alvorlig ascites som krever gjentatt drenering (forskerens vurdering);
  7. Kjent ryggmargskompresjon, karcinomatøs meningitt, eller hjerne metastase med symptomer eller symptomkontroll <4 uker; (20) Kjent overfølsomhet for studielekemiddel hjelpestoffer; (21) Tidligere behandling med anlotinib-hydroklorid eller andre anti-angiogene midler, eller noe anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 antistoff; (22) Deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier med forskningslegemiddelbruk innen 4 uker før første dose; (23) Svangerskap, amming, eller planlagt svangerskap under studieperioden; (24) Enhver tilstand som, etter forskerens vurdering, vil utgjøre betydelig sikkerhetsrisiko for deltakeren eller forstyrre fullføring av studien.