Фаза III исследования первой линии анилотиниба в комбинации с бенмелстобартом у пациентов с распространённой плоскоклеточной карциномой пищевода

Критерии включения:

• (1) Гистологически или цитологически подтверждённый нерезектабельный местно-распространённый, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (за исключением аденосквамозной карциномы); (2) Отсутствие предшествующей системной терапии или рецидив более чем через 6 месяцев после завершения (нео)адъювантной терапии или радикальной химиолучевой терапии; (3) Возраст: ≥18 лет (рассчитывается с даты подписания информированного согласия); показатель ECOG PS: 0-1; предполагаемая продолжительность жизни >3 месяцев; (4) Наличие мутации TP53 или мутации FAT1 и отсутствие мутации NOTCH3; (5) По крайней мере одно измеримое поражение, подтверждённое критериями RECIST 1.1; измеримые поражения не должны были получать предшествующее локальное лечение, такое как лучевая терапия (поражения в пределах предшествующих полей облучения могут быть выбраны в качестве целевых, если подтверждён прогресс); (6) Адекватная функция основных органов, соответствующая следующим критериям:
• Гемоглобин ≥90 г/л;
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10^9/л;
• Тромбоциты ≥75 × 10^9/л;
• Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН);
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени);
• Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин;
• Протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ВГН (для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию);
• Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ВГН (если ТТГ аномален, допустимы нормальные свободный Т3 и свободный Т4); (7) Женщины детородного возраста должны согласиться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после его завершения, с отрицательным тестом на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения; мужчины должны согласиться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после его завершения, подробности см. в разделе 5.4; (8) Добровольное участие в данном исследовании с подписанным информированным согласием и хорошей комплаентностью.

Критерии исключения:

• (1) Другие злокачественные новообразования в течение 3 лет до первой дозы или текущие сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением: Других злокачественных новообразований, леченных только хирургическим путём с непрерывной выживаемостью без заболевания (ВБЗ) ≥5 лет; Излеченного рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta (неинвазивная), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль прорастает в собственную пластинку)]; (2) Состояния, влияющие на внутривенное введение или забор крови, или факторы, влияющие на пероральный приём препарата (например, невозможность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость); (3) Предшествующие связанные с лечением нежелательные явления, не разрешившиеся до ≤1 степени по CTCAE v5.0, за исключением алопеции 2 степени, периферической нейропатии 2 степени, анемии 2 степени, клинически незначимых и бессимптомных лабораторных отклонений, а также гипотиреоза, стабильного на заместительной гормональной терапии, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности; (4) Крупное хирургическое вмешательство, значительная травма в течение 4 недель до первой дозы, или ожидаемая необходимость в крупном хирургическом вмешательстве во время лечения в исследовании (кроме требуемых протоколом), или наличие незаживающих ран или переломов. [Крупное хирургическое вмешательство определяется как 3 степень или выше согласно Национальному классификатору хирургических вмешательств 2022]; (5) Плоскоклеточный рак пищевода с активным кровотечением из первичного очага в течение 2 месяцев; кровавая рвота или мелена с ежедневной кровопотерей ≥2,5 мл в течение 3 месяцев до скрининга, или любое кровотечение ≥степени 3 по CTCAE, или любые признаки кровотечения или анамнез, независимо от тяжести, которые, по мнению исследователя, делают включение неподходящим; (6) Артериальные или венозные тромботические события в течение 6 месяцев до первой дозы, включая цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию лёгочной артерии; (7) Активный вирусный гепатит с недостаточным контролем. Допустимы, если: Субъекты с HBsAg-положительным статусом: ДНК HBV <2000 МЕ/мл (или 1×10⁴ копий/мл) или получающие противовирусную терапию по поводу HBV в течение ≥1 недели до исследования со снижением вирусной нагрузки ≥1 log, с готовностью продолжать противовирусную терапию в течение всего исследования; Субъекты, инфицированные ВГС (положительные по антителам к ВГС или РНК ВГС): по мнению исследователя, стабильны или получают одобренное противовирусное лечение на момент включения с планом продолжения; (8) Активная сифилитическая инфекция, требующая лечения; (9) Активный туберкулёз, идиопатический фиброз лёгких в анамнезе, организующаяся пневмония, лекарственно-индуцированный пневмонит, лучевой пневмонит, требующий лечения, или симптоматическая активная пневмония; (10) Анамнез злоупотребления психоактивными веществами с невозможностью воздержания, или психическое расстройство; (11) Предшествующая или запланированная аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов; (12) Анамнез печёночной энцефалопатии; (13) Значительное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

  1. Сердечная недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным эхокардиографии;
  2. Анамнез клинически значимой желудочковой аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия) или аритмия, требующая постоянной антиаритмической терапии;
  3. Нестабильная стенокардия;
  4. Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев;
  5. Интервал QT, скорректированный по Фредерике (QTcF) >450 мс для мужчин или >470 мс для женщин (если аномален, три последовательных измерения с интервалом ≥2 минуты, использовать среднее значение);
  6. Врождённый синдром удлинённого QT или семейный анамнез;
  7. Анамнез тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии или другой серьёзной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до рандомизации (тромбоз, связанный с установленным портом или катетером, или поверхностный венозный тромбоз не считаются «серьёзными»);
  8. Текущее использование или недавнее использование (в течение 7 дней до начала лечения в исследовании) аспирина (>325 мг/сут), дипиридамола, тиклопидина, клопидогрела или цилостазола; (14) Активная или неконтролируемая тяжёлая инфекция (≥2 степени по CTCAE); (15) Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа; (16) Анамнез иммунодефицита, включая ВИЧ-положительный статус или другие приобретённые или врождённые иммунодефицитные расстройства; (17) Использование иммунодепрессантов или системных или абсорбируемых местных кортикостероидов в иммунодепрессивных целях в течение 7 дней до первой дозы (за исключением преднизона ≤10 мг ежедневно или эквивалента); (18) Эпилепсия, требующая лечения; (19) Симптомы, связанные с опухолью, и лечение:
  1. Цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия в течение 3 недель, или лучевая терапия или таргетная терапия малыми молекулами в течение 2 недель до первой дозы, или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) с момента последнего лечения; (предшествующая лучевая терапия: целевые поражения не должны находиться в поле облучения, или если находятся, должен быть подтверждён прогресс);
  2. Традиционные китайские лекарственные средства с противоопухолевыми показаниями, одобренные NMPA, в течение 2 недель до первой дозы (включая Капсулы Фуфан Композит, Инъекцию Кангай, Капсулы/Инъекцию Канглайт, Инъекцию Айди, Инъекцию/Капсулы масла Бруцеи яванской, Таблетки/Инъекцию Сяоайпин, Капсулы Хуачаньсу и др.);
  3. Данные визуализации о значительной инвазии опухоли в соседние органы (аорту или трахею) с повышенным риском кровотечения или свища; язвенный ПКРП с повышенным риском кровотечения из-за близости к сосудам;
  4. Известная полная обструкция пищевода, требующая интервенционного устранения;
  5. Постановка стента в пищевод или трахею;
  6. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или умеренный/тяжёлый асцит, требующие повторного дренирования (по мнению исследователя);
  7. Известная компрессия спинного мозга, карциноматозный менингит или метастазы в головной мозг с симптомами или контролем симптомов <4 недель; (20) Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам исследуемого препарата; (21) Предшествующее лечение гидрохлоридом анлотиниба или другими антиангиогенными агентами, или любыми антителами к PD-1, PD-L1 или CTLA-4; (22) Участие в других интервенционных клинических испытаниях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до первой дозы; (23) Беременность, лактация или планирование беременности в период исследования; (24) Любое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет значительный риск безопасности для субъекта или препятствует завершению исследования.