진행성 식도 편평세포암 환자를 대상으로 한 일차 치료로서 안로티닙과 벤멜스토바트 병용요법에 관한 제3상 임상시험

포함 기준:

• (1) 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 식도 편평세포암종(선편평세포암종 제외); (2) 이전 전신 치료를 받은 적 없음, 또는 (신)보조요법 또는 확정적 화학방사선요법 완료 후 6개월 이상 경과 후 재발; (3) 연령: ≥18세(동의서 서명일 기준 계산); ECOG PS 점수: 0-1; 예상 생존 기간 >3개월; (4) TP53 돌연변이 또는 FAT1 돌연변이 존재, 및 NOTCH3 돌연변이 부재; (5) RECIST 1.1 기준으로 확인된 측정 가능한 병변 최소 1개 이상; 측정 가능한 병변은 이전에 방사선 치료와 같은 국소 치료를 받은 적이 없어야 함(이전 방사선 조사 영역 내 병변은 진행이 확인된 경우 표적 병변으로 선택 가능); (6) 다음 기준을 충족하는 충분한 주요 장기 기능:
• 혈색소 ≥90 g/L;
• 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 × 10^9/L;
• 혈소판 ≥75 × 10^9/L;
• 총 빌리루빈 ≤1.5 × 상한 정상치(ULN);
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤2.5 × ULN(간 전이 시 ≤5 × ULN);
• 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥60 mL/min;
• 프로트롬빈 시간(PT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5 × ULN(항응고제를 투여받지 않는 환자의 경우);
• 갑상선 자극 호르몬(TSH) ≤ULN(TSH 이상 시 정상 유리 T3 및 유리 T4 허용); (7) 가임기 여성은 연구 기간 및 연구 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법 사용에 동의해야 하며, 등록 전 7일 이내 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 결과 필요; 남성은 연구 기간 및 연구 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법 사용에 동의해야 함, 자세한 내용은 섹션 5.4 참조; (8) 서명된 동의서를 통한 본 연구 자발적 참여 및 양호한 순응도.

제외 기준:

• (1) 첫 투약 전 3년 이내 다른 악성종양 또는 현재 동시 발생 악성종양, 단 다음은 예외:수술만으로 치료 후 지속적 무병 생존(DFS) ≥5년인 다른 악성종양;완치된 자궁경부 상피내암종, 비흑색종 피부암, 및 표재성 방광 종양[Ta(비침습성), Tis(상피내암종), T1(종양이 점막하층 침범)]; (2) 정맥 주사 또는 채혈에 영향을 미치는 상태, 또는 경구 약물 투여에 영향을 미치는 요인(예: 삼킴 불능, 만성 설사, 장 폐색); (3) CTCAE v5.0 기준 등급 1 이하로 회복되지 않은 이전 치료 관련 이상반응, 단 등급 2 탈모, 등급 2 말초 신경병증, 등급 2 빈혈, 임상적으로 의미 없고 무증상인 검사실 이상, 및 호르몬 대체 요법으로 안정된 갑상선기능저하증으로 연구자가 안전성 위험이 없다고 판단하는 경우 제외; (4) 첫 투약 전 4주 이내 주요 수술, 중대한 외상성 손상, 또는 연구 치료 중 주요 수술 필요 예상(연구 계획서 요구 수술 제외), 또는 치유되지 않은 상처 또는 골절 존재.[주요 수술은 2022년 국가 수술 분류 디렉토리 기준 등급 3 이상으로 정의]; (5) 2개월 이내 원발병소에서 활동성 출혈이 있는 식도 편평세포암종; 선별 전 3개월 이내 일일 혈액 손실 ≥2.5 mL인 토혈 또는 흑변, 또는 CTCAE 등급 3 이상의 출혈 사건, 또는 연구자가 등록 부적합으로 판단하는 중증도와 무관한 출혈 징후 또는 병력; (6) 첫 투약 전 6개월 이내 동맥 또는 정맥 혈전성 사건, 포함 뇌혈관 사고(일과성 뇌허혈발작 포함), 심부정맥혈전증, 또는 폐색전증; (7) 적절히 조절되지 않은 활동성 바이러스성 간염.다음 조건 충족 시 적격: HBsAg 양성 대상자: HBV DNA <2000 IU/mL(또는 1×10^4 copies/mL) 또는 연구 전 ≥1주 동안 항-HBV 치료 중이며 바이러스 부하 ≥1 log 감소, 연구 전반에 걸쳐 항-HBV 치료 계속 의지; HCV 감염 대상자(HCV Ab 또는 HCV RNA 양성): 연구자가 등록 시 안정적 또는 승인된 항바이러스 치료 중으로 판단하고 계속할 계획; (8) 치료 필요한 활동성 매독 감염; (9) 활동성 결핵, 특발성 폐섬유증 병력, 기관화 폐렴, 약물 유발 폐렴, 치료 필요한 방사선 폐렴, 또는 증상성 활동성 폐렴; (10) 정신활성물질 남용 병력으로 금단 불가능, 또는 정신 질환; (11) 이전 또는 계획된 동종 골수 또는 실질 장기 이식; (12) 간성 뇌병증 병력; (13) 중대한 심혈관 질환, 다음 중 하나 포함:

  1. 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 II 이상 심부전 또는 심초음파 좌심실 구혈률(LVEF) <50%;
  2. 임상적으로 유의한 심실성 부정맥 병력(예: 지속성 심실성 빈맥, 심실세동, 긴장성 심실빈맥) 또는 지속적 항부정맥제 필요 부정맥;
  3. 불안정형 협심증;
  4. 12개월 이내 심근경색;
  5. 프리데리시아 보정 QT 간격(QTcF) 남성 >450 msec 또는 여성 >470 msec(이상 시 2분 간격 연속 3회 측정, 평균값 사용);
  6. 선천성 장 QT 증후군 또는 가족력;
  7. 무작위 배정 전 3개월 이내 심부정맥혈전증, 폐색전증, 또는 기타 중증 혈전색전증 병력(삽입된 포트 또는 카테터 관련 혈전증, 또는 표재성 정맥혈전증은 "중증"으로 간주되지 않음);
  8. 현재 사용 또는 최근 사용(연구 치료 시작 7일 이내) 아스피린(>325 mg/일), 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 또는 실로스타졸; (14) 활동성 또는 조절되지 않은 중증 감염(≥CTCAE 등급 2); (15) 혈액투석 또는 복막투석 필요한 신부전; (16) 면역결핍 병력, 포함 HIV 양성 또는 기타 후천성 또는 선천성 면역결핍 질환; (17) 첫 투약 전 7일 이내 면역억제 목적의 면역억제제 또는 전신 또는 흡수 가능 국소 코르티코스테로이드 사용(프레드니손 ≤10 mg 일일 또는 동등 제제 제외); (18) 치료 필요한 간질; (19) 종양 관련 증상 및 치료:
  1. 첫 투약 전 3주 이내 세포독성 화학요법, 면역요법, 또는 2주 이내 방사선 치료 또는 소분자 표적 치료, 또는 최종 치료로부터 약물 반감기 5배 이내(더 짧은 기준); (이전 방사선 치료: 표적 병변은 방사선 조사 영역 내에 있지 않아야 하며, 영역 내 경우 진행 확인 필요);
  2. 첫 투약 전 2주 이내 NMPA 승인 항종양 적응증 전통 한약(복방반모캡슐, 강애주사, 강래태캡슐/주사, 애디주사, 야자유주사/캡슐, 소애평정/주사, 화선소캡슐 등 포함);
  3. 중대한 종양 인접 장기(대동맥 또는 기관) 침범 영상 증거로 출혈 또는 누공 위험 증가; 혈관 근접으로 출혈 위험 증가하는 궤양성 식도 편평세포암종;
  4. 중재적 완화 필요한 알려진 완전 식도 폐색;
  5. 식도 또는 기관 스텐트 삽입 후;
  6. 조절되지 않은 흉수, 심막삼출액, 또는 반복적 배액 필요 중등도 이상 복수(연구자 판단);
  7. 알려진 척수 압박, 암성 수막염, 또는 증상 있거나 증상 조절 <4주인 뇌전이; (20) 연구 약물 부형제에 대한 알려진 과민증; (21) 염산안로티닙 또는 기타 항혈관생성제, 또는 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CTLA-4 항체 이전 치료; (22) 첫 투약 전 4주 이내 연구 약물 사용 다른 중재적 임상시험 참여; (23) 임신, 수유, 또는 연구 기간 중 임신 계획; (24) 연구자 판단에 따라 대상자에게 중대한 안전성 위험을 초래하거나 연구 완료를 방해할 수 있는 상태.