固形腫瘍患者におけるGH55とGH21併用療法の安全性、薬物動態および有効性を評価する研究

適格基準:

• 1. 年齢18～80歳（両端を含む）、性別不問。
• 2. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性固形癌で、MAPKシグナル伝達経路（RAS/RAF/MEK/ERK）が異常活性化していること。
• 3. 標準治療が無効、標準治療の選択肢がない、標準治療を拒否する、または現在の段階で標準治療の適格でないこと。
• 4. 固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）v1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変を有すること。
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータススコアが0または1であること。
• 6. 推定生存期間が3ヶ月以上であること。

• 7. 主要臓器機能が基本的に正常であり、スクリーニング検査結果が以下の基準を満たすこと:

  • 血液系（14日以内に輸血または造血刺激薬なし）
  • 好中球絶対数（ANC）≥1.5×10⁹/L
  • 血小板数（PLT）≥75×10⁹/L
  • ヘモグロビン（Hb）≥90g/L
  • 肝機能
  • アルブミン（ALB）≥3.0g/dL
  • 総ビリルビン（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）;
    ギルバート症候群患者の場合：≤3×ULN
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN;
    肝転移または肝癌患者の場合：≤5×ULN
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN;
    肝転移または肝癌患者の場合：≤5×ULN
  • 腎機能
  • クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN
  • クレアチニンクリアランス（Ccr）≥50ml/min（Cockcroft-Gault式で計算）
  • 凝固機能
  • 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN
  • 国際標準化比（INR）≤1.5×ULN
  • 心機能
  • 左室駆出率（LVEF）≥50%
  • Fridericia補正QT間隔（QTcF）男性<450ms; 女性<470ms
• 8. 妊娠可能な患者（男女とも）は、試験期間中および最終投与後少なくとも3ヶ月間、パートナーとともに確実な避妊法（ホルモン、バリア、または禁欲）を使用することに同意すること; 妊娠可能な女性患者は、初回投与1週間以内に血清妊娠検査が陰性であること。
• 9. 試験の要件を理解し、試験前に自発的に書面によるインフォームドコンセントに署名すること。

除外基準:

• 1. 初回投与前3週間以内に化学療法、または4週間以内に放射線療法、生物学的療法、内分泌療法、標的療法、免疫療法、またはその他の抗腫瘍治療を受けたこと。ただし以下を除く:
• - ニトロソウレアまたはマイトマイシンC: 初回投与前6週間以内;
• - 経口フルオロピリミジン、低分子標的薬、または抗腫瘍適応のある漢方薬: 初回投与前2週間以内;
• - 局所緩和放射線療法: 初回投与前2週間以内。
• 2. 初回投与前4週間以内に、他の未承認臨床試験薬または治療を受けたこと。
• 3. 初回投与前4週間以内に、主要臓器の手術（針生検を除く）または重大な外傷を受けたこと。
• 4. 初回投与前1週間以内に、CYP3A4またはP-gpの強力な阻害剤または誘導剤を使用したこと。
• 5. 以前に他の選択的ERK阻害剤および/またはSHP2阻害剤を受けたことがあること。
• 6. 以前に造血幹細胞移植または臓器移植を受けたことがあること。
• 7. 以前の抗腫瘍治療による有害反応が、NCI CTCAE v5.0グレード≤1まで回復していないこと（研究者が安全と判断する脱毛、グレード2末梢神経障害、またはホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症などの毒性は除く）。
• 8. 症状のある実質性脳転移または髄膜転移があり、研究者が試験参加に不適格と判断すること。
• 9. 静脈内抗感染治療を必要とする活動性感染症があること。
• 10. 免疫不全の既往歴があり、HIV抗体検査陽性を含むこと。
• 11. 活動性B型肝炎（HBsAg陽性かつHBV-DNA > 500 IU/ml、1000 cps/ml、または研究施設の検出下限[より高い場合]）; 抗ウイルス療法（インターフェロンを除く）は可。
  活動性C型肝炎（HCV抗体陽性でもHCV-RNA < 研究施設の検出下限の患者は適格）。
• 12. 重篤な心血管・脳血管疾患の既往歴があり、以下に限定されない:
• - 臨床的介入を必要とする重度の不整脈または伝導異常（例: 心室性不整脈、第3度房室ブロック）;
• - 初回投与前6ヶ月以内の急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他のグレード≥3の心血管・脳血管イベント;
• - New York Heart Association（NYHA）心機能分類≥III度;
• - 臨床的にコントロール不良の高血圧;
• - QT間隔延長または不整脈のリスクを増加させる要因（例: 心不全、難治性低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、QT間隔を延長することが知られている薬剤の使用[付録8参照]）。
• 13. 他の悪性腫瘍の既往歴があること（ただし、5年間再発のない治癒した上皮内癌、例: 皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌など研究者が適格と判断する場合は除く; 用量漸増期では研究者の裁量で適格）。
• 14. 網膜静脈閉塞症または中心性漿液性脈絡網膜症の既往歴があること。
• 15. 経口薬剤を服用できない、または研究者の判断により胃腸吸収に重度に影響を与える状態（例: 慢性下痢、腸閉塞）があること。
• 16. コントロール不良の胸水、心嚢液、または腹水で、反復的ドレナージ（月1回以上）を必要とすること。
• 17. 初回投与前6ヶ月以内の間質性肺炎の既往歴、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の証拠があること。
• 18. PI3K-mTOR経路が異常活性化していること（PI3K活性化変異、AKT活性化変異、およびPTEN欠失または不活性化を含む）。
• 19. アルコールまたは薬物依存の既知の既往歴があること。
• 20. 精神障害またはコンプライアンス不良があること。
• 21. 重度のアレルギーまたは多剤アレルギーの既往歴があること。
• 22. 妊娠中または授乳中であること。
• 23. 研究者がその他の理由により試験に不適格と判断すること。