Studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost GH55 v kombinaci s GH21 u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk 18–80 let (včetně), bez ohledu na pohlaví.
• 2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor s abnormálně aktivovanou signalizační drahou MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Selhání standardní léčby, neexistence standardních léčebných možností, odmítnutí standardní léčby nebo nevhodnost pro standardní léčbu v současném stadiu.
• 4. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného nádorového ložiska podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• 5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• 6. Odhadovaná doba přežití ≥ 3 měsíce.

• 7. Základní funkce orgánů je v zásadě normální, výsledky screeningových laboratorních vyšetření splňují následující kritéria:

  • Hematologický systém (bez krevní transfuze nebo hematopoetických stimulantů do 14 dnů)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l
  • Trombocyty (PLT) ≥75×109/l
  • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l
  • Jaterní funkce
  • Albumin (ALB) ≥3,0 g/dl
  • Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×horní hranice normálu (ULN);
    U pacientů s Gilbertovým syndromem: ≤3×ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN;
    U pacientů s jaterními metastázami nebo karcinomem jater: ≤5×ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN;
    U pacientů s jaterními metastázami nebo karcinomem jater: ≤5×ULN
  • Ledvinová funkce
  • Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
  • Clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (vypočteno Cockcroft-Gaultovým vzorcem)
  • Srážlivost krve
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN
  • Srdeční funkce
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %
  • Fridericiovou korekcí korigovaný QT interval (QTcF) muži<450 ms; ženy<470 ms
• 8. Způsobilí pacienti reprodukčního potenciálu (muži i ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonálních, bariérových nebo abstinence) se svými partnery během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce; ženy reprodukčního potenciálu musí mít negativní těhotenský test v séru do 1 týdne před první dávkou.
• 9. Musí porozumět požadavkům studie, dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas před zahájením studie.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Chemoterapie do 3 týdnů nebo radioterapie, biologická léčba, hormonální léčba, cílená léčba, imunoterapie nebo jiná protinádorová léčba do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou:
• - Nitrosomočoviny nebo mitomycin C: do 6 týdnů před první dávkou;
• - Perorální fluoropyrimidiny, malé cílené molekuly nebo tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi: do 2 týdnů před první dávkou;
• - Paliativní lokální radioterapie: do 2 týdnů před první dávkou.
• 2. Jiné neregistrované výzkumné léky nebo léčby do 4 týdnů před první dávkou.
• 3. Hlavní operace orgánů (kromě aspirační biopsie jehlou) nebo významné trauma do 4 týdnů před první dávkou.
• 4. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo P-gp do 1 týdne před první dávkou.
• 5. Předchozí léčba jinými selektivními inhibitory ERK a/nebo inhibitory SHP2.
• 6. Předchozí transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo orgánů.
• 7. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby se neupravily na stupeň ≤1 podle NCI CTCAE v5.0 (s výjimkou toxicit považovaných vyšetřovateli za bezpečné, jako je alopecie, periferní neuropatie 2. stupně nebo hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční léčbou).
• 8. Symptomatické metastázy do mozkové tkáně nebo metastázy do mozkových plen, považované vyšetřovateli za nevhodné pro zařazení.
• 9. Aktivní infekce vyžadující intravenózní antiinfekční léčbu.
• 10. Anamnéza imunodeficience včetně pozitivního testu na protilátky proti HIV.
• 11. Aktivní hepatitida B (pozitivní HBsAg a HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 kopií/ml nebo dolní hranice detekce studie [pokud je vyšší]); antivirová léčba (kromě interferonu) je povolena. Aktivní hepatitida C (pacienti s pozitivní protilátkou proti HCV, ale HCV-RNA < dolní hranice detekce studie, jsou způsobilí).
• 12. Anamnéza závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění včetně, ale ne omezeno na:
• - Závažné srdeční arytmie nebo poruchy vedení vyžadující klinický zásah (např. komorové arytmie, atrioventrikulární blok 3. stupně);
• - Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně ≥3 do 6 měsíců před první dávkou;
• - Funkční třída srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) ≥ III;
• - Klinicky nekontrolovaná hypertenze;
• - Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmie (např. srdeční selhání, rezistentní hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT, užívání jakýchkoli známých léků prodlužujících QT interval [viz Příloha 8]).
• 13. Anamnéza jiných maligních nádorů (s výjimkou vyléčených in situ karcinomů bez recidivy po dobu 5 let, jako je bazaliom kůže, spinaliom kůže nebo karcinom in situ děložního hrdla, považovaných vyšetřovateli za způsobilé; způsobilé ve fázi eskalace dávky dle uvážení vyšetřovatelů).
• 14. Anamnéza okluze retinální žíly nebo centrální serózní chorioretinopatie.
• 15. Neschopnost polykat perorální léky nebo stavy vážně ovlivňující gastrointestinální absorpci (např. chronický průjem, střevní obstrukce) dle posouzení vyšetřovatelů.
• 16. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenáže (jednou měsíčně nebo častěji).
• 17. Anamnéza intersticiální pneumonie do 6 měsíců před první dávkou nebo jakékoli známky klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
• 18. Abnormálně aktivovaná dráha PI3K-mTOR (včetně aktivačních mutací PI3K, aktivačních mutací AKT a delece nebo inaktivace PTEN).
• 19. Známá závislost na alkoholu nebo drogách.
• 20. Duševní porucha nebo škála compliance.
• 21. Anamnéza závažných alergií nebo alergie na více léků.
• 22. Těhotenství nebo kojení.
• 23. Vyšetřovateli považováno za nevhodné pro studii z jiných důvodů.