En studie för att utvärdera säkerhet, PK och effekt av GH55 i kombination med GH21 hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1. Ålder 18–80 år (inklusive), oavsett kön.
• 2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalavancerad eller metastaserad solid tumör med onormalt aktiverad MAPK-signalering (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Standardbehandling har misslyckats, inga standardbehandlingsalternativ finns, patienten vägrar standardbehandling eller är inte berättigad till standardbehandling i nuvarande skede.
• 4. Minst en mätbar tumörlesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.
• 6. Beräknad överlevnadstid ≥ 3 månader.

• 7. Grundläggande organfunktion är i stort sett normal, med screeningslaboratorieresultat som uppfyller följande kriterier:

  • Hematologiskt system (ingen blodtransfusion eller hematopoetiska stimulanter inom 14 dagar)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Trombocyter (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L
  • Leverfunktion
  • Albumin (ALB) ≥3,0 g/dL
  • Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×Övre normalgräns (ULN);
    För patienter med Gilbert syndrom: ≤3×ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×ULN;
    För patienter med levermetastas eller levercancer: ≤5×ULN
  • Aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×ULN;
    För patienter med levermetastas eller levercancer: ≤5×ULN
  • Njurfunktion
  • Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
  • Kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault formel)
  • Koagulationsfunktion
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN
  • Hjärtfunktion
  • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50 %
  • Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) Man <450 ms; Kvinna <470 ms
• 8. Berättigade patienter med barnafödande potential (man och kvinna) måste samtycka till att använda tillförlitliga preventivmedel (hormonella, barriär eller avhållsamhet) med sina partners under försöket och i minst 3 månader efter sista dosen; kvinnliga patienter med barnafödande potential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 1 vecka före första dosen.
• 9. Måste förstå studiebehoven, frivilligt underteckna skriftligt informerat samtycke före försöket.

Exklusionskriterier:

• 1. Fått kemo inom 3 veckor, eller strålbehandling, biologisk behandling, endokrin behandling, målriktad behandling, immunterapi eller annan antitumörbehandling inom 4 veckor före första dosen, förutom:
• - Nitrosouréa eller mitomycin C: inom 6 veckor före första dosen;
• - Orala fluoropyrimidiner, småmolekylära målriktade läkemedel eller traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer: inom 2 veckor före första dosen;
• - Lokal palliativ strålbehandling: inom 2 veckor före första dosen.
• 2. Fått andra omarknadsförda kliniska forskningsläkemedel eller behandlingar inom 4 veckor före första dosen.
• 3. Genomgått större organskirurgi (förutom nålbördsbiopsi) eller lidit av betydande trauma inom 4 veckor före första dosen.
• 4. Använt starka hämmare eller induktorer av CYP3A4 eller P-gp inom 1 vecka före första dosen.
• 5. Tidigare fått andra selektiva ERK-hämmare och/eller SHP2-hämmare.
• 6. Tidigare genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation eller organtransplantation.
• 7. Biverkningar från tidigare antitumörbehandling har inte återhämtat sig till NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 (förutom toxiciteter som bedöms av forskare som säkra, t.ex. håravfall, Grad 2 perifer neuropati eller hypotyreos stabiliserad med hormonersättningsterapi).
• 8. Symptomatisk parenchymal hjärnmetastas eller meningeal metastas, bedöms som olämplig för inkludering av forskare.
• 9. Har en aktiv infektion som kräver intravenös antiinfektiös behandling.
• 10. Har en historia av immundefekt, inklusive positivt HIV-antikodtest.
• 11. Aktiv hepatit B (HBsAg positiv och HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml eller studicentrets nedre detektionsgräns [om högre]); antiviral terapi (exklusive interferon) är tillåten.
  Aktiv hepatit C (patienter med positivt HCV-antikod men HCV-RNA < studicentrets nedre detektionsgräns är berättigade).
• 12. Har en historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:
• - Allvarliga hjärtarytmier eller ledningsabnormaliteter som kräver klinisk intervention (t.ex. ventrikulär arytmi, tredje gradens atrioventrikulärt block);
• - Akut koronart syndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra Grad ≥ 3 kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser inom 6 månader före första dosen;
• - New York Heart Association (NYHA) hjärtfunktionsklass ≥ III;
• - Kliniskt okontrollerad hypertoni;
• - Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmi (t.ex. hjärtsvikt, svårbehandlad hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom, användning av kända läkemedel som förlänger QT-intervallet [se Bilaga 8]).
• 13. Har en historia av andra maligna tumörer (förutom botade in situ-cancer utan återfall i 5 år, t.ex. basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller cervikal cancer in situ, som bedöms berättigade av forskare; berättigade i doseskaleringsfasen efter forskarnas bedömning).
• 14. Har en historia av retinal venocklusion eller central serös korioretinopati.
• 15. Oförmögen att svälja orala läkemedel, eller har tillstånd som allvarligt påverkar gastrointestinal absorption (t.ex. kronisk diarré, tarmobstruktion) som bedöms av forskare.
• 16. Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska eller ascites som kräver upprepad dränage (en gång per månad eller oftare).
• 17. Har en historia av interstitiell pneumoni inom 6 månader före första dosen, eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• 18. Har onormalt aktiverad PI3K-mTOR-signalering (inklusive PI3K-aktiverande mutationer, AKT-aktiverande mutationer och PTEN-deletion eller inaktivering).
• 19. Har känd alkohol- eller drogberoende.
• 20. Har psykisk störning eller dålig följsamhet.
• 21. Har en historia av allvarliga allergier eller allergier mot flera läkemedel.
• 22. Är gravid eller ammar.
• 23. Bedöms som olämplig för studien av forskare av andra skäl.