Uno studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di GH55 in combinazione con GH21 in pazienti con tumori solidi

Criteri di inclusione:

• 1. Età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi), indipendentemente dal genere.
• 2. Tumore solido localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con via di segnalazione MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) attivata in modo aberrante.
• 3. Fallimento del trattamento standard, assenza di opzioni di trattamento standard, rifiuto del trattamento standard o non idoneità al trattamento standard nella fase attuale.
• 4. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
• 5. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• 6. Tempo di sopravvivenza stimato ≥ 3 mesi.

• 7. Funzione d'organo essenziale sostanzialmente normale, con risultati di laboratorio di screening che soddisfano i seguenti criteri:

  • Sistema ematologico (nessuna trasfusione di sangue o stimolanti ematopoietici entro 14 giorni)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L
  • Piastrine (PLT) ≥75×109/L
  • Emoglobina (Hb) ≥90g/L
  • Funzione epatica
  • Albumina (ALB) ≥3,0g/dL
  • Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×Limite Superiore del Normale (ULN);
    Per pazienti con sindrome di Gilbert: ≤3×ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN;
    Per pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤5×ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN;
    Per pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤5×ULN
  • Funzione renale
  • Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN
  • Clearance della creatinina (Ccr) ≥50ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
  • Funzione della coagulazione
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN
  • Funzione cardiaca
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%
  • Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) Maschio<450ms; Femmina<470ms
• 8. Pazienti idonei in età fertile (maschi e femmine) devono acconsentire all'uso di metodi contraccettivi affidabili (ormonali, a barriera o astinenza) con i propri partner durante la sperimentazione e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 1 settimana prima della prima dose.
• 9. Deve comprendere i requisiti dello studio, firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto prima della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• 1. Ha ricevuto chemioterapia entro 3 settimane, o radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia o altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose, tranne:
• - Nitrosourea o mitomicina C: entro 6 settimane prima della prima dose;
• - Fluoropirimidine orali, farmaci mirati a piccole molecole o medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali: entro 2 settimane prima della prima dose;
• - Radioterapia palliativa locale: entro 2 settimane prima della prima dose.
• 2. Ha ricevuto altri farmaci o trattamenti di ricerca clinica non commercializzati entro 4 settimane prima della prima dose.
• 3. Ha subito un intervento chirurgico maggiore a organi (esclusa biopsia con ago) o ha subito un trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose.
• 4. Ha usato forti inibitori o induttori di CYP3A4 o P-gp entro 1 settimana prima della prima dose.
• 5. Ha precedentemente ricevuto altri inibitori selettivi di ERK e/o inibitori di SHP2.
• 6. Ha precedentemente ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche o trapianto d'organo.
• 7. Le reazioni avverse da precedenti trattamenti antitumorali non si sono risolte fino a NCI CTCAE v5.0 Grado ≤ 1 (tranne tossicità giudicate sicure dagli investigatori, come alopecia, neuropatia periferica di Grado 2 o ipotiroidismo stabilizzato con terapia ormonale sostitutiva).
• 8. Metastasi cerebrale parenchimatosa sintomatica o metastasi leptomeningea, considerata non idonea all'arruolamento dagli investigatori.
• 9. Ha un'infezione attiva che richiede trattamento antinfettivo endovenoso.
• 10. Ha una storia di immunodeficienza, incluso test anticorpale HIV positivo.
• 11. Epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml, o il limite inferiore di rilevamento del centro di studio [se più alto]); è consentita la terapia antivirale (escluso l'interferone). Epatite C attiva (i pazienti con anticorpi HCV positivi ma HCV-RNA < il limite inferiore di rilevamento del centro di studio sono idonei).
• 12. Ha una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:
• - Gravi aritmie cardiache o anomalie di conduzione che richiedono intervento clinico (es. aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare di terzo grado);
• - Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di Grado ≥ 3 entro 6 mesi prima della prima dose;
• - Classe di funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) ≥ III;
• - Ipertensione clinicamente non controllata;
• - Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o aritmia (es. insufficienza cardiaca, ipopotassiemia intrattabile, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo, uso di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT [vedi Appendice 8]).
• 13. Ha una storia di altri tumori maligni (tranne carcinomi in situ curati senza recidiva per 5 anni, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice, ritenuti idonei dagli investigatori; idoneo nella fase di escalation di dose a discrezione degli investigatori).
• 14. Ha una storia di occlusione della vena retinica o corioretinopatia sierosa centrale.
• 15. Incapacità di deglutire farmaci orali, o condizioni che influenzano gravemente l'assorbimento gastrointestinale (es. diarrea cronica, ostruzione intestinale) secondo il giudizio degli investigatori.
• 16. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che richiedono drenaggio ripetuto (una volta al mese o più frequentemente).
• 17. Ha una storia di polmonite interstiziale entro 6 mesi prima della prima dose, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• 18. Ha la via PI3K-mTOR attivata in modo aberrante (incluse mutazioni attivanti di PI3K, mutazioni attivanti di AKT e delezione o inattivazione di PTEN).
• 19. Ha una nota dipendenza da alcol o droghe.
• 20. Ha un disturbo mentale o scarsa aderenza.
• 21. Ha una storia di gravi allergie o allergie a più farmaci.
• 22. È incinta o in allattamento.
• 23. Considerato non idoneo allo studio dagli investigatori per altri motivi.