En studie for å evaluere sikkerhet, PK og effekt av GH55 i kombinasjon med GH21 hos pasienter med solide tumorer

Inklusjonskriterier:

• 1. Alder 18–80 år (inklusive), uavhengig av kjønn.
• 2. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk fastsvulst med aberrant aktivert MAPK-signalvei (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Har mislyktes med standardbehandling, har ingen standardbehandlingsalternativer, nekter standardbehandling, eller er ikke kvalifisert for standardbehandling på dette stadiet.
• 4. Har minst én målebar svulstlesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1.
• 6. Estimert overlevelsetid ≥ 3 måneder.

• 7. Essensiell organfunksjon er i hovedsak normal, med screeninglaboratorieresultater som oppfyller følgende kriterier:

  • Hematologisk system (uten blodoverføring eller hematopoietiske stimulanter innen 14 dager)
  • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Blodplate (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L
  • Leverfunksjon
  • Albumin (ALB) ≥3,0 g/dL
  • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre grenseverdi (ULN);
    For pasienter med Gilbert-syndrom: ≤3×ULN
  • Alanintransaminase (ALT) ≤2,5×ULN;
    For pasienter med levermetastase eller leverkreft: ≤5×ULN
  • Aspartattransaminase (AST) ≤2,5×ULN;
    For pasienter med levermetastase eller leverkreft: ≤5×ULN
  • Nyrefunksjon
  • Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
  • Kreatininklaring (Ccr) ≥50 ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen)
  • Koagulasjonsfunksjon
  • Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN
  • Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤1,5×ULN
  • Hjertefunksjon
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %
  • Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) Mann <450 ms; Kvinne <470 ms
• 8. Kvalifiserte pasienter med barnepotensial (mann og kvinne) må samtykke til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (hormonelle, barrieremetoder eller avholdenhet) med sine partnere under forsøket og i minst 3 måneder etter siste dose; kvinnelige pasienter med barnepotensial må ha negativt serumgraviditetstest innen 1 uke før første dose.
• 9. Må forstå studieforutsetningene, frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema før forsøket.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Har mottatt kjemoterapi innen 3 uker, eller stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi eller annen antikreftbehandling innen 4 uker før første dose, unntatt:
• - Nitrosourea eller mitomycin C: innen 6 uker før første dose;
• - Orale fluoropyrimidiner, småmolekylære målrettede legemidler eller tradisjonell kinesisk medisin med antikreftindikasjoner: innen 2 uker før første dose;
• - Lokal palliativ stråleterapi: innen 2 uker før første dose.
• 2. Har mottatt andre ikke-markedsførte kliniske forskningslegemidler eller behandlinger innen 4 uker før første dose.
• 3. Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt nålebiopsi) eller opplevd betydelig traume innen 4 uker før første dose.
• 4. Har brukt sterke CYP3A4- eller P-gp-hemmere eller -indusere innen 1 uke før første dose.
• 5. Har tidligere mottatt andre selektive ERK-hemmere og/eller SHP2-hemmere.
• 6. Har tidligere mottatt hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.
• 7. Bivirkninger fra tidligere antikreftbehandling har ikke bedret seg til NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 (unntatt toksisiteter som vurderes av forskerne som trygge, for eksempel hårtap, Grad 2 perifer nevropati eller hypotyreose stabilisert med hormonerstattende terapi).
• 8. Symptomatisk parenchymatøs hjernemetastase eller meningealt metastase, vurdert som uegnet for inkludering av forskerne.
• 9. Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs antiinfeksiøs behandling.
• 10. Har en historie med immunodeficiens, inkludert positivt HIV-antistofftest.
• 11. Aktiv hepatitt B (HBsAg positiv og HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml, eller studiens sentrums nedre deteksjonsgrense [hvis høyere]); antiviral terapi (unntatt interferon) er tillatt. Aktiv hepatitt C (pasienter med positivt HCV-antistoff, men HCV-RNA < studiens sentrums nedre deteksjonsgrense er kvalifiserte).
• 12. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:
• - Alvorlig hjerterytmeforstyrrelse eller ledningsabnormaliteter som krever klinisk intervensjon (f.eks. ventrikulær arytmi, tredjegrads atrioventrikulær blokk);
• - Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aorta disseksjon, slag, eller andre Grad ≥ 3 kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser innen 6 måneder før første dose;
• - New York Heart Association (NYHA) hjertefunksjonsklasse ≥ III;
• - Klinisk ukontrollert hypertensjon;
• - Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi (f.eks. hjertesvikt, intraktebel hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, bruk av kjente legemidler som forlenger QT-intervallet [se Vedlegg 8]).
• 13. Har en historie med andre ondartede svulster (unntatt helbredede in situ-kreftformer uten tilbakefall i 5 år, for eksempel basalcellekarsinom i huden, spinocellulært karsinom i huden, eller cervix in situ-karsinom, vurdert som kvalifiserte av forskerne; kvalifisert i doseøkningsfasen etter forskernes skjønn).
• 14. Har en historie med retinal venetrombose eller sentral serøs korioretinopati.
• 15. Kan ikke svelge orale legemidler, eller har tilstander som alvorlig påvirker gastrointestinal absorpsjon (f.eks. kronisk diaré, tarmslyng) etter forskernes vurdering.
• 16. Ukontrollert pleuraeffusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering (en gang per måned eller oftere).
• 17. Har en historie med interstitiell lungebetennelse innen 6 måneder før første dose, eller noe bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• 18. Har aberrant aktivert PI3K-mTOR-vei (inkludert PI3K-aktiverende mutasjoner, AKT-aktiverende mutasjoner, og PTEN-sletting eller inaktivering).
• 19. Har kjent alkohol- eller rusavhengighet.
• 20. Har en psykisk lidelse eller dårlig compliance.
• 21. Har en historie med alvorlige allergier eller allergier mot flere legemidler.
• 22. Er gravid eller ammer.
• 23. Vurderes som uegnet for studien av forskerne av andre årsaker.