Tutkimus GH55:n turvallisuuden, farmakokinetiikan ja tehon arvioimiseksi yhdistettynä GH21:een kiinteiden kasvainten potilailla

Osallistumiskriteerit:

• 1. Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
• 2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen kiinteä kasvain, jossa on poikkeavasti aktivoitunut MAPK-signalointireitti (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Vakiomuotoinen hoito on epäonnistunut, vakiomuotoisia hoitovaihtoehtoja ei ole, potilas kieltäytyy vakiomuotoisesta hoidosta tai ei ole kelvollinen vakiomuotoiseen hoitoon nykyisessä vaiheessa.
• 4. Vähintään yksi Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1:n mukainen mitattava kasvainpesäke.
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä 0 tai 1.
• 6. Arvioitu elinaika ≥ 3 kuukautta.

• 7. Elintärkeiden elinten toiminta on periaatteessa normaalia, ja seulontatutkimusten tulokset täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Verenmuodostusjärjestelmä (ei verensiirtoa tai verenmuodostusta stimuloivia aineita 14 päivän sisällä)
  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×109/l
  • Verihiutaleet (PLT) ≥75×109/l
  • Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l
  • Maksan toiminta
  • Albumini (ALB) ≥3,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×normaalin yläraja (ULN);
    Potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä: ≤3×ULN
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5×ULN;
    Maksan etäpesäkkeillä tai maksasyövällä sairastavilla potilailla: ≤5×ULN
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5×ULN;
    Maksan etäpesäkkeillä tai maksasyövällä sairastavilla potilailla: ≤5×ULN
  • Munuaisten toiminta
  • Kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN
  • Kreatiniinin puhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
  • Veren hyytyvyys
  • Aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) ≤1,5×ULN
  • Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤1,5×ULN
  • Sydämen toiminta
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %
  • Friderician korjattu QT-väli (QTcF) Mies<450 ms; Nainen<470 ms
• 8. Lastentekokyvyn omaavien kelvollisten potilaiden (miehet ja naiset) on sovittava luotettavien ehkäisykeinojen (hormonaaliset, esteelliset tai pidättyminen) käytöstä kumppanin kanssa tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen; lastentekokyvyn omaavien naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
• 9. On ymmärrettävä tutkimuksen vaatimukset ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake ennen tutkimusta.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Saanut kemoterapiaa 3 viikon sisällä tai sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinista hoitoa, kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa tai muita syöpähoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi:
• - Nitrosourea tai mitomyysiini C: 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
• - Oraaliset fluoropyrimidiinit, pienimolekyyliset kohdennetut lääkeaineet tai perinteinen kiinalainen lääkitys syöpähoidon indikaatioilla: 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
• - Paikallinen palliatiivinen sädehoito: 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• 2. Saanut muita markkinoille saamattomia kliinisiä tutkimuslääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• 3. Suoritettu suurielinleikkaus (neulanäytteenottoa lukuun ottamatta) tai kärsitty merkittävästä traumasta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• 4. Käytetty CYP3A4:n tai P-gp:n voimakkaita estäjiä tai indusoijia 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• 5. Aiemmin saanut muita selektiivisiä ERK-estäjiä ja/tai SHP2-estäjiä.
• 6. Aiemmin saanut veren kantasolusiirron tai elinsiirron.
• 7. Aiemman syöpähoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet NCI CTCAE v5.0 -asteikon mukaiseen tasoon ≤1 (lukuun ottamatta myrkyllisyyksiä, jotka tutkijat arvioivat turvallisiksi, kuten kaljuus, asteen 2 ääreishermostovaurio tai hormonikorvaushoidolla vakautettu kilpirauhasen vajaatoiminta).
• li>8. Oireellinen aivometastasi tai aivokalvometastasi, jonka tutkijat pitävät sopimattomana osallistumiseen.
• 9. Aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäistä infektiovastaisia hoitoja.
• 10. Immuniteettivajauksen historia, mukaan lukien positiivinen HIV-vasta-ainetesti.
• 11. Aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml tai tutkimuskeskuksen alarajan mittaustarkkuus [jos korkeampi]); antiviralista hoitoa (paitsi interferoni) sallitaan. Aktiivinen hepatiitti C (potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, mutta HCV-RNA < tutkimuskeskuksen alarajan mittaustarkkuus, ovat kelvollisia).
• 12. Vakavien sydän- ja verisuonitautien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:
• - Vakavat sydämen rytmihäiriöt tai johtumishäiriöt, jotka vaativat kliinistä toimenpidettä (esim. kammiorytmihäiriöt, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen esteytyminen);
• - Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, aortan dissekaatio, aivohalvaus tai muut asteen ≥3 sydän- ja verisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
• - New York Heart Association (NYHA) sydämen toimintaluokka ≥III;
• - Kliinisesti hallitsematon kohonnut verenpaine;
• - Mitkä tahansa tekijät, jotka lisäävät QTc-pidentymän tai rytmihäiriön riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, vaikeasti hoidettava hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä, minkä tahansa tunnetun QT-väliä pidentävän lääkkeen käyttö [katso liite 8]).
• 13. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia (paitsi parannetut 5 vuoden sisällä toistumattomat paikalliset syövät, kuten ihon basaliosolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan paikallissyöpä, jos tutkijat pitävät niitä kelvollisina; kelvollinen annoksen nostovaiheessa tutkijoiden harkinnan mukaan).
• 14. Verkkokalvon laskimotukoksen tai keskusseröösen korioretinopatian historia.
• 15. Kykenemätön nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä tai tutkijoiden arvioiman vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymistä vaikeuttavat olosuhteet (esim. krooninen ripuli, suoliston tukos).
• 16. Hallitsematon keuhkopussineste, sydänpussineste tai vatsanontelon neste, joka vaatii toistuvaa dreenauksia (kerran kuukaudessa tai useammin).
• 17. Interstitiaalisen keuhkokuumeen historia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta tai mitä tahansa kliinisesti aktiivisen interstitiaalisen keuhkosairauden todisteita.
• 18. Poikkeavasti aktivoitunut PI3K-mTOR-reitti (mukaan lukien PI3K:n aktivoivat mutaatiot, AKT:n aktivoivat mutaatiot ja PTEN:n poisto tai inaktivaatio).
• 19. Tunnettu alkoholi- tai huumeriippuvuus.
• 20. Mielenterveyden häiriö tai huono yhteistyökyky.
• 21. Vakavien allergioiden tai monien lääkkeiden allergioiden historia.
• 22. Raskaana tai imettävä.
• 23. Tutkijoiden arvioimana muista syistä sopimaton tutkimukseen.