Um Estudo para Avaliar a Segurança, a Farmacocinética e a Eficácia do GH55 em Combinação com o GH21 em Doentes com Tumores Sólidos

Critérios de Inclusão:

• 1. Idade entre 18-80 anos (inclusive), independentemente do sexo.
• 2. Tumor sólido localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, com via de sinalização MAPK ativada aberrantemente (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Falha no tratamento padrão, sem opções de tratamento padrão, recusa do tratamento padrão ou não elegível para tratamento padrão na fase atual.
• 4. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• 5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 ou 1.
• 6. Tempo de sobrevivência estimado ≥ 3 meses.

• 7. Função orgânica essencial basicamente normal, com resultados laboratoriais de rastreio que cumpram os seguintes critérios:

  • Sistema hematológico (sem transfusão de sangue ou estimulantes hematopoiéticos nos últimos 14 dias)
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L
  • Função hepática
  • Albumina (ALB) ≥3,0g/dL
  • Bilirrubina Total (TBIL) ≤1,5×Limite Superior do Normal (ULN);
    Para doentes com síndrome de Gilbert: ≤3×ULN
  • Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN;
    Para doentes com metástase hepática ou cancro do fígado: ≤5×ULN
  • Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN;
    Para doentes com metástase hepática ou cancro do fígado: ≤5×ULN
  • Função renal
  • Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN
  • Clearance de Creatinina (Ccr) ≥50ml/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Função de coagulação
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤1,5×ULN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5×ULN
  • Função cardíaca
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥50%
  • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) Masculino<450ms; Feminino<470ms
• 8. Doentes elegíveis com potencial de procriação (masculino e feminino) devem concordar em usar métodos contracetivos fiáveis (hormonais, de barreira ou abstinência) com os seus parceiros durante o ensaio e durante pelo menos 3 meses após a última dose; doentes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 1 semana antes da primeira dose.
• 9. Deve compreender os requisitos do estudo, assinando voluntariamente um formulário de consentimento informado escrito antes do ensaio.

Critérios de Exclusão:

• 1. Recebeu quimioterapia nas últimas 3 semanas, ou radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia direcionada, imunoterapia ou outros tratamentos antitumorais nas últimas 4 semanas antes da primeira dose, exceto:
• - Nitrosoureia ou mitomicina C: nas últimas 6 semanas antes da primeira dose;
• - Fluoropirimidinas orais, fármacos direcionados de pequena molécula ou medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais: nas últimas 2 semanas antes da primeira dose;
• - Radioterapia paliativa local: nas últimas 2 semanas antes da primeira dose.
• 2. Recebeu outros fármacos ou tratamentos de investigação clínica não comercializados nas últimas 4 semanas antes da primeira dose.
• 3. Submetido a cirurgia de órgão maior (excluindo biópsia por agulha) ou sofreu trauma significativo nas últimas 4 semanas antes da primeira dose.
• 4. Usou inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 ou P-gp na última semana antes da primeira dose.
• 5. Recebeu previamente outros inibidores seletivos de ERK e/ou inibidores de SHP2.
• 6. Recebeu previamente transplante de células estaminais hematopoiéticas ou transplante de órgãos.
• 7. Reações adversas de tratamento antitumoral anterior não recuperadas para Grau ≤1 do NCI CTCAE v5.0 (exceto toxicidades consideradas seguras pelos investigadores, como alopécia, neuropatia periférica de Grau 2 ou hipotiroidismo estabilizado com terapia de reposição hormonal).
• 8. Metástase cerebral parenquimatosa sintomática ou metástase meníngea, considerada inadequada para inscrição pelos investigadores.
• 9. Tem uma infeção ativa que requer tratamento anti-infecioso intravenoso.
• 10. Tem historial de imunodeficiência, incluindo teste positivo de anticorpos VIH.
• 11. Hepatite B ativa (HBsAg positivo e ADN-VHB > 500 UI/ml, 1000 cps/ml, ou o limite inferior de deteção do centro de estudo [se superior]); terapia antiviral (excluindo interferão) é permitida. Hepatite C ativa (doentes com anticorpos VHC positivos mas ARN-VHC < limite inferior de deteção do centro de estudo são elegíveis).
• 12. Tem historial de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo mas não limitado a:
• - Arritmia cardíaca grave ou anomalias de condução que requerem intervenção clínica (ex., arritmia ventricular, bloqueio atrioventricular de terceiro grau);
• - Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral, ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de Grau ≥3 nos últimos 6 meses antes da primeira dose;
• - Classe de função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥ III;
• - Hipertensão clinicamente não controlada;
• - Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento de QTc ou arritmia (ex., insuficiência cardíaca, hipocaliémia intratável, síndrome de QT longo congénito, historial familiar de síndrome de QT longo, uso de quaisquer fármacos conhecidos que prolonguem o intervalo QT [ver Anexo 8]).
• 13. Tem historial de outras neoplasias malignas (exceto cancros in situ curados sem recorrência há 5 anos, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, considerados elegíveis pelos investigadores; elegível na fase de escalada de dose a critério dos investigadores).
• 14. Tem historial de oclusão da veia retiniana ou coriorretinopatia serosa central.
• 15. Incapaz de engolir medicamentos orais, ou tem condições que afetam severamente a absorção gastrointestinal (ex., diarreia crónica, obstrução intestinal) conforme julgado pelos investigadores.
• 16. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que requerem drenagem repetida (uma vez por mês ou mais frequentemente).
• 17. Tem historial de pneumonia intersticial nos últimos 6 meses antes da primeira dose, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• 18. Tem via PI3K-mTOR ativada aberrantemente (incluindo mutações ativadoras de PI3K, mutações ativadoras de AKT, e deleção ou inativação de PTEN).
• 19. Tem dependência conhecida de álcool ou drogas.
• 20. Tem perturbação mental ou má adesão.
• 21. Tem historial de alergias graves ou alergias a múltiplos fármacos.
• 22. Está grávida ou a amamentar.
• 23. Considerado inadequado para o estudo pelos investigadores por outras razões.