Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и эффективности GH55 в комбинации с GH21 у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

• 1. Возраст 18-80 лет (включительно), независимо от пола.
• 2. Гистологически или цитологически подтвержденная локально-распространенная или метастатическая солидная опухоль с аномально активированным сигнальным путем MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Неэффективность стандартного лечения, отсутствие стандартных вариантов лечения, отказ от стандартного лечения или непригодность для стандартного лечения на текущем этапе.
• 4. Наличие по крайней мере одного измеримого опухолевого очага в соответствии с критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• 5. Оценочный статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• 6. Расчетная продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

• 7. Основные функции органов в основном в норме, результаты лабораторных исследований при скрининге соответствуют следующим критериям:

  • Гематологическая система (без переливания крови или стимуляторов кроветворения в течение 14 дней)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л
  • Тромбоциты (PLT) ≥75×10⁹/л
  • Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л
  • Функция печени
  • Альбумин (ALB) ≥3,0 г/дл
  • Общий билирубин (TBIL) ≤1,5×Верхней границы нормы (ВГН);
    Для пациентов с синдромом Жильбера: ≤3×ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (ALT) ≤2,5×ВГН;
    Для пациентов с метастазами в печень или раком печени: ≤5×ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5×ВГН;
    Для пациентов с метастазами в печень или раком печени: ≤5×ВГН
  • Функция почек
  • Креатинин (Cr) ≤1,5×ВГН
  • Клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
  • Коагуляционная функция
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤1,5×ВГН
  • Международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5×ВГН
  • Функция сердца
  • Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%
  • Интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) Мужчины<450 мс; Женщины<470 мс
• 8. Подходящие пациенты детородного возраста (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные, барьерные или воздержание) со своими партнерами во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 1 недели до первой дозы.
• 9. Должны понимать требования исследования, добровольно подписать письменное информированное согласие до начала исследования.

Критерии исключения:

• 1. Получали химиотерапию в течение 3 недель или лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию или другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель до первой дозы, за исключением:
• - Нитрозомочевина или митомицин C: в течение 6 недель до первой дозы;
• - Пероральные фторпиримидины, малые молекулярные таргетные препараты или традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями: в течение 2 недель до первой дозы;
• - Локальная паллиативная лучевая терапия: в течение 2 недель до первой дозы.
• 2. Получали другие незарегистрированные исследовательские препараты или методы лечения в течение 4 недель до первой дозы.
• 3. Перенесли операцию на основных органах (за исключением пункционной биопсии) или значительную травму в течение 4 недель до первой дозы.
• 4. Использовали сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 или P-gp в течение 1 недели до первой дозы.
• 5. Ранее получали другие селективные ингибиторы ERK и/или ингибиторы SHP2.
• 6. Ранее получали трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию органов.
• 7. Нежелательные реакции от предыдущего противоопухолевого лечения не восстановились до степени ≤1 по NCI CTCAE v5.0 (за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователей, безопасны, таких как алопеция, периферическая нейропатия 2-й степени или гипотиреоз, стабилизированный заместительной гормональной терапией).
• 8. Симптоматическое паренхиматозное метастазирование в головной мозг или метастазирование в мозговые оболочки, признанное исследователями непригодным для включения.
• 9. Наличие активной инфекции, требующей внутривенного противомикробного лечения.
• 10. Наличие иммунодефицита в анамнезе, включая положительный тест на антитела к ВИЧ.
• 11. Активный гепатит B (HBsAg положительный и HBV-ДНК > 500 МЕ/мл, 1000 копий/мл или нижний предел обнаружения исследовательского центра [если выше]); противовирусная терапия (за исключением интерферона) разрешена. Активный гепатит C (пациенты с положительными антителами к HCV, но HCV-РНК < нижнего предела обнаружения исследовательского центра, имеют право на участие).
• 12. Наличие в анамнезе тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:
• - Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, требующие клинического вмешательства (например, желудочковые аритмии, атриовентрикулярная блокада третьей степени);
• - Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события степени ≥3 в течение 6 месяцев до первой дозы;
• - Функциональный класс сердечной недостаточности по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ III;
• - Клинически неконтролируемая гипертензия;
• - Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмии (например, сердечная недостаточность, рефрактерная гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, использование любых известных препаратов, удлиняющих интервал QT [см. Приложение 8]).
• 13. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей (за исключением излеченных карцином in situ без рецидива в течение 5 лет, таких как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки, признанных исследователями подходящими; могут быть включены на этапе наращивания дозы по усмотрению исследователей).
• 14. Наличие в анамнезе окклюзии вен сетчатки или центральной серозной хориоретинопатии.
• 15. Неспособность глотать пероральные препараты или наличие состояний, серьезно влияющих на желудочно-кишечное всасывание (например, хроническая диарея, кишечная непроходимость), по оценке исследователей.
• 16. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования (один раз в месяц или чаще).
• 17. Наличие в анамнезе интерстициальной пневмонии в течение 6 месяцев до первой дозы или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
• 18. Наличие аномально активированного пути PI3K-mTOR (включая активирующие мутации PI3K, активирующие мутации AKT, а также делецию или инактивацию PTEN).
• 19. Наличие известной алкогольной или наркотической зависимости.
• 20. Наличие психического расстройства или плохой комплаенс.
• 21. Наличие в анамнезе тяжелых аллергий или аллергий на несколько препаратов.
• 22. Беременность или лактация.
• 23. Признание исследователями непригодным для исследования по другим причинам.