Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności preparatu GH55 w połączeniu z GH21 u pacjentów z guzami litymi

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek 18-80 lat (włącznie), niezależnie od płci.
• 2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity z nieprawidłowo aktywowaną szlakiem sygnałowym MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Niepowodzenie standardowego leczenia, brak standardowych opcji leczenia, odmowa standardowego leczenia lub niekwalifikowanie się do standardowego leczenia na obecnym etapie.
• 4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) w wersji 1.1.
• 5. Wskaźnik sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0 lub 1.
• 6. Szacowany czas przeżycia ≥ 3 miesiące.

• 7. Podstawowa funkcja narządów jest w zasadzie prawidłowa, z wynikami badań laboratoryjnych spełniającymi następujące kryteria:

  • Układ krwiotwórczy (bez transfuzji krwi lub stymulantów krwiotwórczych w ciągu 14 dni)
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Płytki krwi (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L
  • Funkcja wątroby
  • Albumina (ALB) ≥3,0 g/dL
  • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×górna granica normy (ULN);
    Dla pacjentów z zespołem Gilberta: ≤3×ULN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×ULN;
    Dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤5×ULN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN;
    Dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤5×ULN
  • Funkcja nerek
  • Kreatynina (Cr) ≤1,5×ULN
  • Klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • Funkcja krzepnięcia
  • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN
  • Funkcja serca
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%
  • Poprawiony odstęp QT metodą Fridericia (QTcF) Mężczyźni<450 ms; Kobiety<470 ms
• 8. Kwalifikujący się pacjenci zdolni do prokreacji (mężczyźni i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcji (hormonalnych, barierowych lub abstynencji) z partnerami podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce; kobiety zdolne do prokreacji muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.
• 9. Muszą rozumieć wymagania badania, dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Otrzymanie chemioterapii w ciągu 3 tygodni lub radioterapii, terapii biologicznej, hormonalnej, celowanej, immunoterapii lub innych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem:
• - Nitrozomoczników lub mitomycyny C: w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką;
• - Doustnych fluoropirymidyn, małocząsteczkowych leków celowanych lub tradycyjnej medycyny chińskiej o wskazaniach przeciwnowotworowych: w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
• - Miejscowej radioterapii paliatywnej: w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• 2. Otrzymanie innych niezarejestrowanych leków lub terapii badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• 3. Przebycie poważnej operacji narządowej (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub znacznego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• 4. Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub P-gp w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.
• 5. Wcześniejsze leczenie innymi selektywnymi inhibitorami ERK i/lub inhibitorami SHP2.
• 6. Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych szpiku lub przeszczep narządu.
• 7. Działania niepożądane z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie ustąpiły do stopnia ≤1 według NCI CTCAE w wersji 5.0 (z wyjątkiem toksyczności uznanej przez badaczy za bezpieczną, takiej jak łysienie, obwodowa neuropatia stopnia 2 lub niedoczynność tarczycy stabilizowana terapią zastępczą hormonami).
• 8. Objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowych, uznane przez badaczy za nieodpowiednie do włączenia.
• 9. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego leczenia przeciwzakaźnego.
• 10. Historia niedoboru odporności, w tym dodatni test na przeciwciała HIV.
• 11. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg i HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 kopii/ml lub dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego [jeśli wyższa]); dozwolona terapia przeciwwirusowa (z wyłączeniem interferonu).
  Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (pacjenci z dodatnim przeciwciałem HCV, ale HCV-RNA < dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego są kwalifikowalni).
• 12. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie ograniczając się do:
• - Ciężkich zaburzeń rytmu serca lub przewodzenia wymagających interwencji klinicznej (np. arytmie komorowe, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia);
• - Ostrych zespołów wieńcowych, zastoinowej niewydolności serca, rozwarstwienia aorty, udaru mózgu lub innych zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych stopnia ≥3 w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
• - Klasy czynnościowej serca według New York Heart Association (NYHA) ≥ III;
• - Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze;
• - Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub arytmii (np. niewydolność serca, oporna hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT, stosowanie jakichkolwiek znanych leków wydłużających odstęp QT [patrz Załącznik 8]).
• 13. Historia innych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem wyleczonych raków in situ bez nawrotu przez 5 lat, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy, uznanych przez badaczy za kwalifikowalne; kwalifikowalne w fazie zwiększania dawki według uznania badaczy).
• 14. Historia zakrzepicy żył siatkówki lub centralnej surowiczej chorioretinopatii.
• 15. Niezdolność do połykania leków doustnych lub stany poważnie wpływające na wchłanianie w przewodzie pokarmowym (np. przewlekła biegunka, niedrożność jelit) według oceny badaczy.
• 16. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych drenaży (raz w miesiącu lub częściej).
• 17. Historia śródmiąższowego zapalenia płuc w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej choroby śródmiąższowej płuc.
• 18. Nieprawidłowo aktywowany szlak PI3K-mTOR (w tym mutacje aktywujące PI3K, mutacje aktywujące AKT oraz delecja lub inaktywacja PTEN).
• 19. Znane uzależnienie od alkoholu lub narkotyków.
• 20. Zaburzenia psychiczne lub słaba współpraca.
• 21. Historia ciężkich alergii lub alergii na wiele leków.
• 22. Ciąża lub karmienie piersią.
• 23. Uznane przez badaczy za nieodpowiednie do badania z innych powodów.