一项评估GH55联合GH21在实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效的研究

纳入标准：

• 1. 年龄18-80岁（含），不限性别。
• 2. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤，伴有异常活化的MAPK信号通路（RAS/RAF/MEK/ERK）。
• 3. 标准治疗失败、无标准治疗选择、拒绝标准治疗或当前阶段不适合标准治疗。
• 4. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，至少有一个可测量的肿瘤病灶。
• 5. 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0或1分。
• 6. 预计生存期≥3个月。

• 7. 主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查结果符合以下标准：

  • 血液系统（14天内未输血或使用造血刺激因子）
  • 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L
  • 血小板（PLT）≥75×10⁹/L
  • 血红蛋白（Hb）≥90g/L
  • 肝功能
  • 白蛋白（ALB）≥3.0g/dL
  • 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；
    对于吉尔伯特综合征患者：≤3×ULN
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；
    对于肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；
    对于肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
  • 肾功能
  • 肌酐（Cr）≤1.5×ULN
  • 肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（按Cockcroft-Gault公式计算）
  • 凝血功能
  • 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN
  • 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN
  • 心功能
  • 左心室射血分数（LVEF）≥50%
  • 经Fridericia校正的QT间期（QTcF）男性<450ms；女性<470ms
• 8. 有生育潜力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间及末次给药后至少3个月内与伴侣使用可靠的避孕措施（激素、屏障或禁欲）；有生育潜力的女性患者必须在首次给药前1周内血清妊娠试验阴性。
• 9. 必须理解研究要求，在试验前自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

• 1. 首次给药前3周内接受过化疗，或4周内接受过放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或其他抗肿瘤治疗，除外：
• - 亚硝基脲或丝裂霉素C：首次给药前6周内；
• - 口服氟嘧啶类、小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中药：首次给药前2周内；
• - 局部姑息性放疗：首次给药前2周内。
• 2. 首次给药前4周内接受过其他未上市临床研究药物或治疗。
• 3. 首次给药前4周内接受过大器官手术（不包括针吸活检）或遭受重大创伤。
• 4. 首次给药前1周内使用过CYP3A4或P-gp的强抑制剂或诱导剂。
• 5. 既往接受过其他选择性ERK抑制剂和/或SHP2抑制剂。
• 6. 既往接受过造血干细胞移植或器官移植。
• 7. 既往抗肿瘤治疗的不良反应未恢复至NCI CTCAE v5.0分级≤1级（研究者判断为安全的毒性除外，如脱发、2级周围神经病变或经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退）。
• 8. 有症状的脑实质转移或脑膜转移，研究者认为不适合入组。
• 9. 存在需要静脉抗感染治疗的活动性感染。
• 10. 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。
• 11. 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA>500 IU/ml、1000 cps/ml或研究中心检测下限[以较高者为准]）；允许抗病毒治疗（不包括干扰素）。活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性但HCV-RNA<研究中心检测下限的患者符合条件）。
• 12. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：
• - 需要临床干预的严重心律失常或传导异常（如室性心律失常、三度房室传导阻滞）；
• - 首次给药前6个月内发生急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、卒中或其他≥3级心脑血管事件；
• - 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥III级；
• - 临床未控制的高血压；
• - 任何增加QTc延长或心律失常风险的因素（如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史、使用任何已知延长QT间期的药物[见附录8]）。
• 13. 有其他恶性肿瘤病史（除外治愈且5年内未复发的原位癌，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌，经研究者判断符合条件；剂量递增阶段经研究者酌情判断符合条件）。
• 14. 有视网膜静脉阻塞或中心性浆液性脉络膜视网膜病变病史。
• 15. 无法吞咽口服药物，或研究者判断存在严重影响胃肠道吸收的病症（如慢性腹泻、肠梗阻）。
• 16. 未控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液，需要反复引流（每月一次或更频繁）。
• 17. 首次给药前6个月内有间质性肺炎病史，或存在任何临床活动性间质性肺疾病的证据。
• 18. 存在异常活化的PI3K-mTOR通路（包括PI3K激活突变、AKT激活突变以及PTEN缺失或失活）。
• 19. 已知有酒精或药物依赖。
• 20. 有精神障碍或依从性差。
• 21. 有严重过敏史或对多种药物过敏。
• 22. 妊娠或哺乳期。
• 23. 研究者认为其他原因不适合本研究。