고형암 환자에서 GH55와 GH21의 병용 투여에 대한 안전성, 약동학 및 효능 평가 연구

포함 기준:

• 1. 성별에 관계없이 18-80세(포함).
• 2. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양으로, 이상 활성화된 MAPK 신호 전달 경로(RAS/RAF/MEK/ERK)를 가짐.
• 3. 표준 치료에 실패했거나, 표준 치료 옵션이 없거나, 표준 치료를 거부하거나, 현재 단계에서 표준 치료에 적합하지 않음.
• 4. 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) v1.1에 따라 측정 가능한 종양 병변이 최소 1개 이상 있음.
• 5. 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행 상태 점수가 0 또는 1임.
• 6. 예상 생존 기간 ≥ 3개월.

• 7. 주요 장기 기능이 기본적으로 정상이며, 선별 검사 결과가 다음 기준을 충족함:

  • 혈액학적 시스템 (14일 이내 수혈 또는 조혈 자극제 투여 없음)
  • 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×10⁹/L
  • 혈소판(PLT) ≥75×10⁹/L
  • 혈색소(Hb) ≥90g/L
  • 간 기능
  • 알부민(ALB) ≥3.0g/dL
  • 총 빌리루빈(TBIL) ≤1.5×상한 정상치(ULN);
    질병 길버트 증후군 환자의 경우: ≤3×ULN
  • 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5×ULN;
    간 전이 또는 간암 환자의 경우: ≤5×ULN
  • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤2.5×ULN;
    간 전이 또는 간암 환자의 경우: ≤5×ULN
  • 신장 기능
  • 크레아티닌(Cr) ≤1.5×ULN
  • 크레아티닌 청소율(Ccr) ≥50ml/min (Cockcroft-Gault 공식으로 계산)
  • 응고 기능
  • 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤1.5×ULN
  • 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5×ULN
  • 심장 기능
  • 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%
  • Fridericia 보정 QT 간격(QTcF) 남성<450ms; 여성<470ms
• 8. 가임 가능한 환자(남성 및 여성)는 시험 기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 파트너와 함께 신뢰할 수 있는 피임법(호르몬, 장벽, 또는 금욕)을 사용하기로 동의해야 함; 가임 가능한 여성 환자는 첫 투여 1주일 이내에 음성 혈청 임신 검사 결과를 가져야 함.
• 9. 연구 요구사항을 이해하고, 시험 전에 자발적으로 서면 동의서에 서명해야 함.

제외 기준:

• 1. 첫 투여 3주 이내에 화학요법을 받았거나, 첫 투여 4주 이내에 방사선 치료, 생물학적 치료, 내분비 치료, 표적 치료, 면역 치료 또는 기타 항종양 치료를 받았음, 단:
• - 니트로소우레아 또는 미토마이신 C: 첫 투여 6주 이내;
• - 경구 플루오로피리미딘, 소분자 표적 약물 또는 항종양 적응증을 가진 한약: 첫 투여 2주 이내;
• - 국소 완화 방사선 치료: 첫 투여 2주 이내.
• 2. 첫 투여 4주 이내에 다른 시판되지 않은 임상 연구 약물 또는 치료를 받았음.
• 3. 첫 투여 4주 이내에 주요 장기 수술(바늘 생검 제외)을 받았거나 중대한 외상을 입었음.
• 4. 첫 투여 1주 이내에 CYP3A4 또는 P-gp의 강력한 억제제 또는 유도제를 사용했음.
• 5. 이전에 다른 선택적 ERK 억제제 및/또는 SHP2 억제제를 받은 적이 있음.
• 6. 이전에 조혈 줄기세포 이식 또는 장기 이식을 받은 적이 있음.
• 7. 이전 항종양 치료의 부작용이 NCI CTCAE v5.0 등급 ≤ 1로 회복되지 않음(탈모, 등급 2 말초 신경병증 또는 호르몬 대체 요법으로 안정화된 갑상선 기능 저하증과 같이 연구자가 안전하다고 판단하는 독성 제외).
• 8. 증상이 있는 실질 뇌 전이 또는 뇌수막 전이로, 연구자가 등록에 부적합하다고 판단함.
• 9. 정맥 내 항감염 치료가 필요한 활동성 감염이 있음.
• 10. 면역결핍 병력이 있음, HIV 항체 양성 검사 포함.
• 11. 활동성 B형 간염(HBsAg 양성 및 HBV-DNA > 500 IU/ml, 1000 cps/ml 또는 연구 센터의 검출 하한[더 높은 경우]); 항바이러스 치료(인터페론 제외)는 허용됨.
  활동성 C형 간염(HCV 항체 양성이지만 HCV-RNA < 연구 센터의 검출 하한인 환자는 적격).
• 12. 중증 심혈관 및 뇌혈관 질환 병력이 있음, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음:
• - 임상적 개입이 필요한 중증 부정맥 또는 전도 이상(예: 심실 부정맥, 3도 방실 차단);
• - 첫 투여 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 대동맥 박리, 뇌졸중 또는 기타 등급 ≥ 3의 심혈관 및 뇌혈관 사건;
• - 뉴욕 심장 협회(NYHA) 심장 기능 분류 ≥ III;
• - 임상적으로 조절되지 않는 고혈압;
• - QT 간격 연장 또는 부정맥 위험을 증가시키는 요인(예: 심부전, 난치성 저칼륨혈증, 선천성 장 QT 증후군, 장 QT 증후군 가족력, QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물 사용[부록 8 참조]).
• 13. 다른 악성 종양 병력이 있음(5년간 재발 없이 치료된 제자리암 제외, 예: 피부 기저세포암, 피부 편평세포암 또는 자궁경부 제자리암으로 연구자가 적격하다고 판단하는 경우; 연구자의 재량에 따라 용량 증량 단계에서 적격).
• 14. 망막정맥폐쇄 또는 중심장액성맥락망막병증 병력이 있음.
• 15. 연구자가 판단하기에 경구 약물을 삼킬 수 없거나, 위장관 흡수에 심각한 영향을 미치는 상태(예: 만성 설사, 장폐색)가 있음.
• 16. 조절되지 않는 흉막 삼출액, 심막 삼출액 또는 복수로 반복적 배액(월 1회 또는 더 자주)이 필요함.
• 17. 첫 투여 6개월 이내에 간질성 폐렴 병력이 있거나, 임상적으로 활동성 간질성 폐질환의 증거가 있음.
• 18. 이상 활성화된 PI3K-mTOR 경로(PI3K 활성화 돌연변이, AKT 활성화 돌연변이 및 PTEN 결실 또는 비활성화 포함)를 가짐.
• 19. 알코올 또는 약물 의존증이 알려져 있음.
• 20. 정신 장애 또는 순응도가 낮음.
• 21. 중증 알레르기 또는 다중 약물 알레르기 병력이 있음.
• 22. 임신 중이거나 수유 중임.
• 23. 연구자가 다른 이유로 연구에 부적합하다고 판단함.