Une étude visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité du GH55 en association avec le GH21 chez des patients atteints de tumeurs solides

Critères d'inclusion :

• 1. Âgés de 18 à 80 ans (inclus), quel que soit le sexe.
• 2. Tumeur solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement avec une voie de signalisation MAPK anormalement activée (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Échec du traitement standard, absence d'options de traitement standard, refus du traitement standard, ou inéligibilité pour le traitement standard au stade actuel.
• 4. Présence d'au moins une lésion tumorale mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
• 5. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• 6. Temps de survie estimé ≥ 3 mois.

• 7. Fonction des organes essentiels globalement normale, avec des résultats de laboratoire de dépistage répondant aux critères suivants :

  • Système hématologique (sans transfusion sanguine ou stimulants hématopoïétiques dans les 14 jours)
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  • Plaquettes (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
  • Fonction hépatique
  • Albumine (ALB) ≥ 3,0 g/dL
  • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
    Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert : ≤ 3 × LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ;
    Pour les patients avec métastases hépatiques ou cancer du foie : ≤ 5 × LSN
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ;
    Pour les patients avec métastases hépatiques ou cancer du foie : ≤ 5 × LSN
  • Fonction rénale
  • Créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN
  • Clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault)
  • Fonction de coagulation
  • Temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN
  • Fonction cardiaque
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 %
  • Intervalle QT corrigé selon Fridericia (QTcF) Homme < 450 ms ; Femme < 470 ms
• 8. Les patients éligibles en âge de procréer (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (hormonales, barrière ou abstinence) avec leurs partenaires pendant l'essai et pendant au moins 3 mois après la dernière dose ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans la semaine précédant la première dose.
• 9. Doivent comprendre les exigences de l'étude et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit avant l'essai.

Critères d'exclusion :

• 1. A reçu une chimiothérapie dans les 3 semaines, ou une radiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie, une thérapie ciblée, une immunothérapie, ou d'autres traitements antitumoraux dans les 4 semaines précédant la première dose, sauf :
• - Nitrosourée ou mitomycine C : dans les 6 semaines précédant la première dose ;
• - Fluoropyrimidines orales, médicaments ciblés à petites molécules, ou médecine traditionnelle chinoise avec indications antitumorales : dans les 2 semaines précédant la première dose ;
• - Radiothérapie palliative locale : dans les 2 semaines précédant la première dose.
• 2. A reçu d'autres médicaments ou traitements de recherche clinique non commercialisés dans les 4 semaines précédant la première dose.
• 3. A subi une chirurgie majeure d'un organe (excluant la biopsie à l'aiguille) ou a souffert d'un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose.
• 4. A utilisé des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp dans la semaine précédant la première dose.
• 5. A déjà reçu d'autres inhibiteurs sélectifs de l'ERK et/ou inhibiteurs de la SHP2.
• 6. A déjà subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou une transplantation d'organe.
• 7. Les effets indésirables des traitements antitumoraux précédents ne se sont pas résorbés à un grade ≤ 1 selon le NCI CTCAE v5.0 (sauf pour les toxicités jugées sûres par les investigateurs, comme l'alopécie, la neuropathie périphérique de grade 2, ou l'hypothyroïdie stabilisée par un traitement hormonal substitutif).
• 8. Métastases cérébrales parenchymateuses symptomatiques ou métastases méningées, jugées inappropriées pour l'inclusion par les investigateurs.
• 9. Présente une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux.
• 10. A des antécédents d'immunodéficience, y compris un test d'anticorps VIH positif.
• 11. Hépatite B active (HBsAg positif et ADN-VHB > 500 UI/ml, 1000 cps/ml, ou la limite inférieure de détection du centre d'étude [si plus élevée]) ; un traitement antiviral (excluant l'interféron) est autorisé. Hépatite C active (les patients avec des anticorps anti-VHC positifs mais ARN-VHC < la limite inférieure de détection du centre d'étude sont éligibles).
• 12. A des antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris mais sans s'y limiter :
• - Arythmie cardiaque sévère ou anomalies de conduction nécessitant une intervention clinique (par exemple, arythmie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré) ;
• - Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral, ou autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade ≥ 3 dans les 6 mois précédant la première dose ;
• - Classe de fonction cardiaque NYHA (New York Heart Association) ≥ III ;
• - Hypertension cliniquement non contrôlée ;
• - Tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou d'arythmie (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie réfractaire, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, utilisation de tout médicament connu pour prolonger l'intervalle QT [voir Annexe 8]).
• 13. A des antécédents d'autres tumeurs malignes (sauf les cancers in situ guéris sans récidive depuis 5 ans, comme le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome spinocellulaire de la peau, ou le carcinome in situ du col de l'utérus, jugés éligibles par les investigateurs ; éligible dans la phase d'escalade de dose à la discrétion des investigateurs).
• 14. A des antécédents d'occlusion de la veine rétinienne ou de chorioretinopathie séreuse centrale.
• 15. Incapable d'avaler des médicaments oraux, ou présente des conditions affectant gravement l'absorption gastro-intestinale (par exemple, diarrhée chronique, obstruction intestinale) selon l'appréciation des investigateurs.
• 16. Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant un drainage répété (une fois par mois ou plus fréquemment).
• 17. A des antécédents de pneumonie interstitielle dans les 6 mois précédant la première dose, ou toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• 18. Présente une voie PI3K-mTOR anormalement activée (y compris les mutations activatrices de PI3K, les mutations activatrices de l'AKT, et la délétion ou inactivation du PTEN).
• 19. A des antécédents connus de dépendance à l'alcool ou aux drogues.
• 20. Présente un trouble mental ou une mauvaise observance.
• 21. A des antécédents d'allergies graves ou d'allergies à de multiples médicaments.
• 22. Est enceinte ou allaite.
• 23. Jugé inapproprié pour l'étude par les investigateurs pour d'autres raisons.