Un estudio para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de GH55 en combinación con GH21 en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• 1. Edad de 18 a 80 años (inclusive), independientemente del sexo.
• 2. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente con vía de señalización MAPK activada de forma aberrante (RAS/RAF/MEK/ERK).
• 3. Fracaso del tratamiento estándar, sin opciones de tratamiento estándar, rechazo del tratamiento estándar o no elegibilidad para el tratamiento estándar en la etapa actual.
• 4. Al menos una lesión tumoral medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• 5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) con puntuación de 0 o 1.
• 6. Tiempo de supervivencia estimado ≥ 3 meses.

• 7. Función de órganos esenciales básicamente normal, con resultados de laboratorio de cribado que cumplan los siguientes criterios:

  • Sistema hematológico (sin transfusión de sangre o estimulantes hematopoyéticos en 14 días)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L
  • Plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L
  • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L
  • Función hepática
  • Albúmina (ALB) ≥3,0 g/dL
  • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×límite superior de lo normal (ULN);
    Para pacientes con síndrome de Gilbert: ≤3×ULN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×ULN;
    Para pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤5×ULN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×ULN;
    Para pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado: ≤5×ULN
  • Función renal
  • Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN
  • Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (calculado mediante fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Función de coagulación
  • Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1,5×ULN
  • Razón normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN
  • Función cardíaca
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50%
  • Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) Hombre<450 ms; Mujer<470 ms
• 8. Los pacientes elegibles con potencial reproductivo (hombres y mujeres) deben acordar el uso de métodos anticonceptivos fiables (hormonales, de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el ensayo y durante al menos 3 meses después de la última dosis; las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de 1 semana antes de la primera dosis.
• 9. Debe comprender los requisitos del estudio y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito antes del ensayo.

Criterios de exclusión:

• 1. Quimioterapia dentro de 3 semanas, o radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia u otros tratamientos antitumorales dentro de 4 semanas antes de la primera dosis, excepto:
• - Nitrosourea o mitomicina C: dentro de 6 semanas antes de la primera dosis;
• - Fluoropirimidinas orales, fármacos dirigidos de molécula pequeña o medicina tradicional china con indicaciones antitumorales: dentro de 2 semanas antes de la primera dosis;
• - Radioterapia paliativa local: dentro de 2 semanas antes de la primera dosis.
• 2. Otros fármacos o tratamientos de investigación clínica no comercializados dentro de 4 semanas antes de la primera dosis.
• 3. Cirugía mayor de órganos (excluyendo biopsia con aguja) o traumatismo significativo dentro de 4 semanas antes de la primera dosis.
• 4. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o P-gp dentro de 1 semana antes de la primera dosis.
• 5. Tratamiento previo con otros inhibidores selectivos de ERK y/o inhibidores de SHP2.
• 6. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos.
• 7. Las reacciones adversas del tratamiento antitumoral previo no se han recuperado a Grado ≤1 del NCI CTCAE v5.0 (excepto toxicidades que los investigadores consideren seguras, como alopecia, neuropatía periférica de Grado 2 o hipotiroidismo estabilizado con terapia de reemplazo hormonal).
• 8. Metástasis cerebral parenquimatosa sintomática o metástasis meníngea, considerada no apta para inclusión por los investigadores.
• 9. Infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso intravenoso.
• 10. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluida prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
• 11. Hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/ml, 1000 cps/ml o límite inferior de detección del centro de estudio [si es superior]); se permite terapia antiviral (excluyendo interferón). Hepatitis C activa (los pacientes con anticuerpos contra VHC positivos pero ARN-VHC < límite inferior de detección del centro de estudio son elegibles).
• 12. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo pero no limitado a:
• - Arritmia cardíaca grave o anomalías de conducción que requieran intervención clínica (p. ej., arritmia ventricular, bloqueo auriculoventricular de tercer grado);
• - Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de Grado ≥3 dentro de 6 meses antes de la primera dosis;
• - Clase de función cardíaca de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) ≥ III;
• - Hipertensión clínicamente no controlada;
• - Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o arritmia (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia intratable, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, uso de fármacos conocidos que prolongan el intervalo QT [ver Apéndice 8]).
• 13. Antecedentes de otros tumores malignos (excepto cánceres in situ curados sin recurrencia durante 5 años, como carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino, considerados elegibles por los investigadores; elegibles en fase de escalada de dosis a discreción de los investigadores).
• 14. Antecedentes de oclusión de vena retiniana o coriorretinopatía serosa central.
• 15. Incapacidad para tragar medicamentos orales, o afecciones que afecten gravemente la absorción gastrointestinal (p. ej., diarrea crónica, obstrucción intestinal) según criterio de los investigadores.
• 16. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• 17. Antecedentes de neumonía intersticial dentro de 6 meses antes de la primera dosis, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• 18. Vía PI3K-mTOR activada de forma aberrante (incluyendo mutaciones activadoras de PI3K, mutaciones activadoras de AKT y deleción o inactivación de PTEN).
• 19. Dependencia conocida de alcohol o drogas.
• 20. Trastorno mental o mala adherencia.
• 21. Antecedentes de alergias graves o alergias a múltiples fármacos.
• 22. Embarazo o lactancia.
• 23. Considerado no apto para el estudio por los investigadores por otras razones.