転移性軟部肉腫におけるベクスマリリマブとドキソルビシンの併用療法の安全性と有効性を評価する第IB/II相試験 (BEXAR)

参加基準：

1. 参加者または法的代理人（該当する場合）は、研究の目的を理解できる能力を有し、特定のプロトコール手順を開始する前に書面によるインフォームドコンセント（ICF）に署名していること。
2. ICF署名時に18歳以上の女性または男性の参加者。

3. フェーズIb（用量漸増）の場合：

   • 3ライン以下の治療歴を有する、組織学的に確認された転移性STS。
   • 参加者はドキソルビシン未治療であるが、施設のガイドラインに従い転移性疾患に対してドキソルビシンが適応となる可能性があること。

   フェーズIb（用量拡大）およびフェーズIIの場合：

   • 以下の組織型のいずれかを有する転移性STS：未分化多形肉腫（UPS）、粘液線維肉腫（MFS）、脱分化型脂肪肉腫（DDLPS）、粘液型脂肪肉腫（MLPS）、進行期未治療の平滑筋肉腫（LMS）。 UPS/MFSの参加者は33％、DDLPS/MLPSの参加者は33％、LMSの参加者は33％に制限。

4. RECIST v.1.1に基づく測定可能疾患を有すること。

5. 参加者が適切な骨髄、肝臓、腎臓機能を有すること：

   • 血液学的（初回研究治療投与7日前に血小板、赤血球輸血、および/または顆粒球コロニー刺激因子の支持を受けていない状態）：好中球絶対数（ANC）≥1,000/mm³、血小板数≥100×10⁹/L、ヘモグロビン≥9.0 g/dL。
   • 肝機能：血清アルブミン≥2.5 g/dL；総ビリルビン≤正常上限（ULN）の1.5倍（ギルバート症候群の場合は≤3×ULN）；アルカリホスファターゼ（ALP）≤2.5×ULN；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN（肝転移のない参加者）または≤5.0×ULN（肝転移のある参加者）；プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）/活性化部分トロンボプラスチン時間（PTT）＜1.5×ULN（抗凝固予防療法中の参加者は≤2.0×ULN）。
   • 腎機能：血清クレアチニン≤1.5×ULN、またはクレアチニン値が施設基準を超える参加者についてはCockcroft-Gault式による推定糸球体濾過量≥40 mL/min/1.73 m²。
6. 米国国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン6.0に基づき、すべての既往抗癌療法による急性毒性作用がグレード≤1に寛解していること（脱毛症または研究者の判断で参加者の安全性リスクとみなされないその他の毒性を除く）。
7. 参加者はPK分析（フェーズIb）のための血液サンプル、およびトランスレーショナル研究（フェーズIbおよびフェーズII）のための参加時点での最新のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍組織ブロックと血液サンプルを提供できること。 アーカイバル組織サンプルは、スクリーニング前24カ月以内に採取されたものが望ましい。 アーカイバル組織が利用できない場合は、研究治療開始前にアクセス可能な腫瘍病変の新規生検が必要。
8. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0-1。
9. スクリーニング時点での最小余命が≥12週間。
10. 非不妊の男性パートナーと性交渉のある妊娠可能な女性は、研究治療開始14日前に陰性の血清妊娠検査を実施していること。 さらに、スクリーニング時から最終研究治療投与後7カ月まで、1つの高度な避妊法を使用することに同意すること。 女性参加者は同期間中、卵子提供と授乳を控えること。
11. 妊娠可能な女性パートナーと性交渉のある男性参加者は、スクリーニング時から最終研究薬投与後4カ月まで、外科的不妊処置を受けているか、許容可能な避妊法を使用すること。 男性参加者は同期間中、精子提供または保存を行わないこと。
12. 参加者は治療およびフォローアップにアクセス可能であること。

除外基準：

1. 本研究の安全性評価時点までに、他の臨床試験（介入試験または観察試験）に参加していること。 注：後方視的研究またはデータ解析への参加は可。
2. 研究薬開始14日前に、承認済みまたは試験段階のがん治療を受けていること。
3. 限局性または進行期疾患に対するアントラサイクリン系薬剤の既往治療歴。
4. 限局性または進行期疾患に対する免疫チェックポイント阻害剤の既往治療歴。
5. フェーズIb（用量拡大）およびフェーズII：参加者が進行期疾患に対する既往治療歴を有すること。
6. 臨床症状、脳浮腫、および/または進行性増殖により示される、既知の活動性制御不能または症候性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎。 根治的治療（例：定位放射線治療または手術）で既往治療され、追跡画像で進行がなく、少なくとも60日間無症状で、全身性コルチコステロイドおよび/または抗痙攣薬を投与されていないCNS転移の既往歴を有する参加者は適格。 神経学的障害の徴候または症状を有する参加者は、脳転移を除外するため、無作為化前に適切な画像検査を実施すること。
7. 骨肉腫、局所侵襲性肉腫、GISTまたはカポジ肉腫と診断された参加者。
8. 研究登録時点で同時性悪性腫瘍を有するか、または研究登録5年以内に悪性腫瘍の既往歴を有する参加者（ただし、根治的治療が実施された子宮頸部上皮内癌、基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌を除く）。 再発リスクが低いとみなされる他のがんについては、スポンサーの医療モニターとの協議が必要。
9. 試験用医薬品（IMP）またはその含有物質に対する既知のアレルギーまたは過敏症反応。
10. 初回研究治療投与14日前に大手術または重大な外傷を経験しているか、または研究治療期間中に大手術が必要と予想されること。
11. 患者が全身性コルチコステロイド（≥10 mg/日プレドニゾン相当量）または他の免疫抑制治療を必要とすること。 局所、鼻腔内、吸入、点眼コルチコステロイドは可。

12. 活動性心疾患または心機能障害または伝導異常の既往歴を有すること（以下に限定されない）：

    • 研究開始6カ月前以内の、狭心症の有無を問わない活動性冠動脈疾患/虚血の既往歴および/または徴候、心筋梗塞の記録、または症候性うっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスII-IV）。
    • 症候性心膜炎。
    • マルチゲート撮影法（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）による左心室駆出率（LVEF）＜50%。
    • 症候性または治療を要する（NCI-CTCAEグレード3）不整脈（多源性心室性期外収縮、二段脈、三段脈、または心室頻拍）の既往歴、治療にもかかわらず症候性または制御不能な心房細動、または無症状持続性心室頻拍。 薬物療法で管理された心房細動またはペースメーカーで管理された不整脈を有する参加者は登録可。
    • スクリーニング時の3回連続12誘導心電図の平均に基づくFridericia式補正QT間隔（QTcF）延長＞470 ms。
    • 先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の一等親における原因不明の突然死。
13. 慢性潰瘍の既往歴、またはChild-PughスコアC以上につながる臨床的に有意な肝疾患の既往歴を有する参加者。 肝機能異常の既往歴が既往の血液悪性腫瘍またはその治療に関連する場合は、医療モニターと協議の上、参加者を登録可。
14. 妊娠中または授乳中の女性、またはプロトコールで定義された高度な避妊法を適用しない意思のある参加者。
15. 研究者の判断において、参加者の安全な研究参加および完遂を妨げる重大な医学的状態または臨床検査値の異常。
16. B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の既知の現在感染。 既往HBV感染または治癒HBV感染（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陰性、B型肝炎コア抗体[HBcAb]陽性、かつHBV DNA検査陰性と定義）の参加者は適格。 HCV抗体陽性の参加者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるHCV RNA陰性の場合のみ適格。
17. 活動性原発性免疫不全、陽性ウイルス量を伴う既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を有すること。 注：検出不可能なウイルス量を伴う効果的な抗レトロウイルス療法を受けているHIV感染参加者は、その療法にCYP3A4阻害剤または誘導剤（ネビラピンまたはアタザナビルなど）を含まない場合、適格。
18. 登録時点でのその他の活動性制御不能感染症。
19. 初回研究治療投与30日前に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種していること。
20. 研究者の判断で臨床的に有意であり、研究薬への遵守または参加者の安全性に悪影響を及ぼす、制御不能な痙攣、中枢神経系（CNS）疾患、または重篤かつ/または不安定な既存精神障害の既往歴。
21. 研究者の判断において、参加者の参加を禁忌とする、既知の物質乱用またはその他の重篤かつ/または制御不能な医学的状態。
22. 研究者の意見において、プロトコールの要件に従えない、または従う意思がないこと。