ESTUDIO DE FASE IB/II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE BEXMARILIMAB EN COMBINACIÓN CON DOXORRUBICINA EN SARCOMA DE TEJIDOS BLANDOS METASTÁSICO (BEXAR)

Criterios de inclusión:

1. El participante, o su representante legal (si procede), debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber firmado el formulario de consentimiento informado por escrito (ICF) antes del inicio de los procedimientos específicos del protocolo.
2. Participantes de sexo femenino o masculino ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del ICF.

3. Para la fase Ib (escalada de dosis):

   • Sarcoma de tejidos blandos (STS) metastásico documentado histológicamente con no más de 3 líneas de tratamiento.
   • El participante no ha recibido doxorrubicina, pero la doxorrubicina podría estar indicada para la enfermedad metastásica según las directrices institucionales.

   Para la fase Ib (expansión de dosis) y para la fase II:

   • STS metastásico con cualquiera de las siguientes histologías: sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrosarcoma (MFS), liposarcoma desdiferenciado (DDLPS), liposarcoma mixoide (MLPS), leiomiosarcoma (LMS) sin tratamiento previo en el contexto avanzado. Limitado al 33% de participantes con UPS/MFS, 33% de participantes con DDLPS/MLPS y 33% de participantes con LMS.

4. Enfermedad medible según RECIST v.1.1.

5. El participante tiene una función ósea, hepática y renal adecuada:

   • Hematológica (sin transfusión de plaquetas, glóbulos rojos y/o apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio): Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm³, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L y hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepática: Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) (≤ 3 × ULN en caso de síndrome de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN en participantes sin metástasis hepática y 5,0 × ULN en participantes con metástasis hepática; tiempo de tromboplastina parcial [PT]-INR/tiempo de tromboplastina parcial activado [PTT] < 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN para participantes en régimen profiláctico de anticoagulación).
   • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m² basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina superiores a los normales institucionales.
6. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerosa previa hasta grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU., versión 6.0 (v.6.0) (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el participante según el criterio del investigador).
7. Los participantes deben poder proporcionar muestras de sangre para el análisis de PK (para la fase Ib), y muestras de sangre y los bloques de tejido tumoral de parafina fijada con formalina (FFPE) más recientemente disponibles en el momento de la inclusión para estudios traslacionales (para la fase Ib y fase II). La muestra de tejido archivado debe haberse tomado preferiblemente ≤ 24 meses antes del cribado. Si no hay tejido archivado disponible, se requiere una biopsia basal nueva de una lesión tumoral accesible antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
9. Expectativa de vida mínima de ≥ 12 semanas en el cribado.
10. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Además, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento del cribado hasta 7 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio. Las participantes femeninas deben abstenerse de donar óvulos y de la lactancia durante este mismo período.
11. Los participantes masculinos que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben estar quirúrgicamente esterilizados o utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento del cribado hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los participantes masculinos no deben donar o congelar esperma durante este mismo período.
12. El participante debe ser accesible para el tratamiento y el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico, intervencional u observacional, hasta la visita de seguridad del estudio. Nota: Se permite la participación en estudios retrospectivos o análisis de datos.
2. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
3. Tratamiento previo con antraciclinas para enfermedad localizada o avanzada.
4. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario para enfermedad localizada o avanzada.
5. Para la fase Ib (expansión de dosis) y fase II: el participante ha recibido tratamiento previo en el contexto avanzado.
6. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas no controladas o sintomáticas y/o enfermedad leptomeníngea conocida, indicada por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Son elegibles los participantes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas previamente con intención curativa (por ejemplo, radiación estereotáctica o cirugía) que no hayan progresado en imágenes de seguimiento, hayan estado asintomáticos durante al menos 60 días y no estén recibiendo corticosteroides sistémicos y/o anticonvulsivos. Los participantes con signos o síntomas de compromiso neurológico deben realizarse imágenes radiológicas apropiadas antes de la aleatorización para descartar metástasis cerebral.
7. Participantes diagnosticados con sarcomas óseos, sarcomas localmente agresivos, GIST o sarcoma de Kaposi.
8. Tener una neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel que haya sido tratado previamente con intención curativa. Para otros cánceres considerados de bajo riesgo de recurrencia, se requiere discusión con el Monitor Médico del Patrocinador.
9. Alergia conocida o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los productos medicinales en investigación (IMPs) o sus sustancias incorporadas.
10. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
11. El paciente requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona o equivalente) u otro tratamiento inmunosupresor. Se permiten corticosteroides tópicos, nasales, inhalados y oftálmicos.

12. Tener una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca o anomalías de conducción que incluyan, pero no se limiten a, cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes y/o signos de enfermedad/ischemia coronaria activa con o sin angina de pecho, infarto de miocardio documentado o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) dentro de los seis meses anteriores a la entrada en el estudio.
    • Pericarditis sintomática.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% determinada por gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
    • Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo o taquicardia ventricular) que sea sintomática o requiera tratamiento (grado 3 del NCI-CTCAE), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permitirá la inscripción de participantes con fibrilación auricular controlada con medicación o arritmias controladas con marcapasos.
    • Prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms basado en el promedio del ECG de 12 derivados triplicado del cribado.
    • Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada en menores de 40 años en familiares de primer grado.
13. Participantes con antecedentes de úlceras crónicas o enfermedad hepática clínicamente relevante que conduzca a una puntuación de Child-Pugh C o superior. Si el historial de función hepática anormal está relacionado con una neoplasia maligna hematológica previa o su tratamiento, el participante puede ser inscrito después de discutir con el Monitor Médico.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o participantes no dispuestos a aplicar anticoncepción altamente efectiva según se define en el protocolo.
15. Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, en el criterio del investigador, impida la participación segura del participante en el estudio y su finalización.
16. Infección actual conocida con el virus de la hepatitis B (HBV) o virus de la hepatitis C (HCV). Son elegibles los participantes con infección pasada por HBV o infección resuelta por HBV (definida como tener una prueba negativa de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y una prueba positiva de anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [HBcAb], acompañada de una prueba negativa de ADN del HBV). Los participantes positivos para anticuerpos del HCV son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para ARN del HCV.
17. Tener inmunodeficiencia primaria activa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral positiva. Nota: Los participantes infectados por VIH en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable son elegibles para inclusión, siempre que su terapia no incluya inhibidores o inductores de CYP3A4 (como nevirapina o atazanavir).
18. Otra infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
19. Recepción de vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central (SNC) o discapacidad psiquiátrica preexistente grave y/o inestable que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativa y afecte adversamente el cumplimiento de los fármacos del estudio o interfiera con la seguridad del participante.
21. Abuso de sustancias conocido o cualquier otra condición médica concurrente grave y/o no controlada que, en el criterio del investigador, contraindique la participación del participante.
22. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del protocolo en opinión del investigador.