EEN FASE IB/II-ONDERZOEK NAAR DE VEILIGHEID EN EFFECTIVITEIT VAN BEXMARILIMAB IN COMBINATIE MET DOXORUBICINE BIJ METASTATISCH WEEKDELENSARCOOM (BEXAR)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer, of wettelijke vertegenwoordiger (indien van toepassing), moet in staat zijn om het doel van de studie te begrijpen en een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) hebben ondertekend voordat specifieke protocolprocedures beginnen.
2. Vrouwelijke of mannelijke deelnemers ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.

3. Voor fase Ib (dosisescalatie):

   • Histologisch gedocumenteerd gemetastaseerd STS met niet meer dan 3 behandelingslijnen.
   • Deelnemer heeft geen doxorubicine ontvangen, maar doxorubicine zou volgens institutionele richtlijnen geïndiceerd kunnen zijn voor gemetastaseerde ziekte.

   Voor fase Ib (dosisuitbreiding) en voor fase II:

   • Gemetastaseerd STS met een van de volgende histologieën: ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS), myxofibrosarcoom (MFS), gedifferentieerd liposarcoom (DDLPS), myxoïd liposarcoom (MLPS), leiomyosarcoom (LMS) zonder eerdere behandeling in de gevorderde setting. Beperkt tot 33% van de deelnemers met UPS/MFS, 33% van de deelnemers met DDLPS/MLPS en 33% van de deelnemers met LMS.

4. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1.

5. Deelnemer heeft adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie:

   • Hematologisch (zonder trombocyt-, rode bloedceltransfusie en/of granulocyt-koloniestimulerende factor ondersteuning binnen 7 dagen voor de eerste studiemedicatiedosis): Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000/mm3, trombocytenaantal ≥ 100 × 109/L en hemoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepatisch: Serumalbumine ≥ 2,5 g/dL; totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 ×ULN bij syndroom van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ×ULN; aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 2,5 ×ULN bij deelnemers zonder levermetastasen en 5,0 ×ULN bij deelnemers met levermetastasen; partiële tromboplastinetijd [PT]-INR/geactiveerde partiële tromboplastinetijd [PTT] <1,5×ULN (≤ 2,0×ULN voor deelnemers op antistollingsprofylaxe).
   • Renal: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 mL/min/1,73 m2 gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid schatting voor deelnemers met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
6. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 6.0 (v.6.0) (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico voor de deelnemer worden beschouwd naar het oordeel van de onderzoeker).
7. Deelnemers moeten in staat zijn om bloedmonsters te verstrekken voor PK-analyse (voor fase Ib), en bloedmonsters en de meest recent beschikbare formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumorweefselblokken op het moment van inclusie voor translationele studies (voor fase Ib en fase II). Archiefweefselmonster moet bij voorkeur zijn genomen ≤ 24 maanden voor screening. Indien archiefweefsel niet beschikbaar is, is een nieuw verkregen baselinebiopsie van een toegankelijke tumorlaesie vereist vóór aanvang van de studiemedicatie.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
9. Minimale levensverwachting van ≥ 12 weken bij screening.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voor aanvang van de studiemedicatie. Daarnaast moeten zij ermee instemmen om één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening tot 7 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie. Vrouwelijke deelnemers moeten tijdens dezezelfde periode afzien van eiceldonatie en borstvoeding.
11. Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten chirurgisch steriel zijn of een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening tot 4 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. Mannelijke deelnemers mogen tijdens dezezelfde periode geen sperma doneren of opslaan.
12. Deelnemer moet toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up.

Exclusiecriteria:

1. Deelname aan een andere klinische studie, interventioneel of observationeel, tot aan de veiligheidscontrole van de studie. Opmerking: deelname aan retrospectieve studies of data-analyse is toegestaan.
2. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 14 dagen voor aanvang van het studiegeneesmiddel.
3. Eerdere behandeling met anthracyclines voor gelokaliseerde of gevorderde ziekte.
4. Eerdere behandeling met immunocheckpointremmers voor gelokaliseerde of gevorderde ziekte.
5. Voor fase Ib (dosisuitbreiding) en fase II: deelnemer heeft eerdere behandeling in de gevorderde setting ontvangen.
6. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen en/of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, cerebraal oedeem en/of progressieve groei. Deelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen die eerder met curatieve intentie zijn behandeld (bijvoorbeeld stereotactische bestraling of chirurgie) die niet zijn geprogresseerd op follow-up beeldvorming, gedurende ten minste 60 dagen asymptomatisch zijn geweest en geen systemische corticosteroïden en/of anti-epileptica gebruiken, komen in aanmerking. Deelnemers met tekenen of symptomen van neurologische compromittering moeten passende radiologische beeldvorming ondergaan vóór randomisatie om hersenmetastasen uit te sluiten.
7. Deelnemers gediagnosticeerd met botesarcomen, lokaal-agressieve sarcomen, GIST of Kaposisarcoom.
8. Heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 5 jaar voor inschrijving in de studie, met uitzondering van carcinoma in situ van de baarmoederhals, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid die eerder met curatieve intentie zijn behandeld. Voor andere kankers die worden beschouwd als een laag risico op recidief, is overleg met de Sponsor's Medical Monitor vereist.
9. Bekende allergie of overgevoeligheidsreactie op enige onderzoekgeneesmiddelen (IMPs) of hun geïncorporeerde stoffen.
10. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de studiemedicatie of anticipatie op behoefte aan grote chirurgie tijdens de loop van de studiemedicatie.
11. De patiënt vereist systemische corticosteroïden (≥10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve behandeling. Topische, nasale, geïnhaleerde en oftalmische corticosteroïden zijn toegestaan.

12. Heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van cardiale dysfunctie of geleidingsafwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis en/of tekenen van actieve coronaire hartziekte/ischemie met of zonder angina pectoris, gedocumenteerd myocardinfarct, of symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) binnen zes maanden voorafgaand aan studie-inschrijving.
    • Symptomatische pericarditis.
    • Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multigated acquisition (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).
    • Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie of ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (NCI-CTCAE graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriumfibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriumfibrillatie gecontroleerd door medicatie of aritmieën gecontroleerd door pacemakers mogen deelnemen.
    • QT Interval gecorrigeerd volgens Fridericia's formule (QTcF) verlenging tot > 470 ms gebaseerd op het gemiddelde van de screening triplicaat 12-afleidingen ECG.
    • Aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbaar plotseling overlijden onder 40 jaar bij eerstegraads familieleden.
13. Deelnemers met een voorgeschiedenis van chronische ulcera of klinisch relevante leverziekte leidend tot Child Pugh Score C of hoger. Indien de voorgeschiedenis van abnormale leverfunctie gerelateerd is aan eerdere hematologische maligniteit of de behandeling daarvan, kan de deelnemer na overleg met de Medical Monitor worden ingeschreven.
14. Zwangere of zogende vrouwen of deelnemers die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen zoals gedefinieerd in het protocol.
15. Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname aan en voltooiing van de studie door de deelnemer verhindert.
16. Huidige bekende infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers met een eerdere HBV-infectie of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] test en een positieve hepatitis B-kern-antilichaam [HBcAb] test, vergezeld van een negatieve HBV DNA-test) komen in aanmerking. Deelnemers positief voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV RNA.
17. Heeft actieve primaire immunodeficiëntie, bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie met positieve virale lading. Opmerking: HIV-geïnfecteerde deelnemers op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading komen in aanmerking voor inclusie, mits hun therapie geen CYP3A4-remmers of -induceerders bevat (zoals nevirapine of atazanavir).
18. Andere actieve ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
19. Ontvangst van levend of verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de studiemedicatie.
20. Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde aanvallen, centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen, of ernstige en/of onstabiele reeds bestaande psychiatrische beperking die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch significant is en de therapietrouw aan de studiegeneesmiddelen nadelig beïnvloedt of de veiligheid van de deelnemer verstoort.
21. Bekend middelenmisbruik of enige andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname van de deelnemer zou contra-indiceren.
22. Onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten van het protocol naar het oordeel van de onderzoeker.