EN FAS IB/II-STUDIE FÖR ATT UTVÄRDERA SÄKERHET OCH EFFEKTIVITET AV BEXMARILIMAB I KOMBINATION MED DOXORUBICIN VID METASTASERANDE MJUKDELSSARKOM (BEXAR)

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren, eller juridiskt företrädare (om tillämpligt), måste ha förmåga att förstå studiens syfte och ha undertecknat ett skriftligt informerat samtycke (ICF) innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnliga eller manliga deltagare ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.

3. För fas Ib (dosupptrapping):

   • Histologiskt dokumenterad metastaserad STS med högst 3 behandlingslinjer.
   • Deltagaren har inte fått doxorubicin, men doxorubicin kan vara indikerad för metastaserad sjukdom enligt institutionella riktlinjer.

   För fas Ib (dosutvidgning) och för fas II:

   • Metastaserad STS med någon av följande histologier: odifferentierad pleomorf sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), dedifferentierat liposarkom (DDLPS), myxoitt liposarkom (MLPS), leiomiosarkom (LMS) utan tidigare behandling i avancerat skede. Begränsat till 33 % deltagare med UPS/MFS, 33 % deltagare med DDLPS/MLPS och 33 % deltagare med LMS.

4. Mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1.

5. Deltagaren har adekvat benmärg, lever- och njurfunktion:

   • Hematologisk (utan trombocyt-, röda blodkroppstransfusion och/eller granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom 7 dagar före första studibehandlingsdosen): Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm³, trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L och hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre referensgräns (ULN) (≤ 3 × ULN vid Gilberts syndrom); alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN hos deltagare utan levermetastaser och 5,0 × ULN hos deltagare med levermetastaser; partiell tromboplastintid [PT]-INR/aktiverad partiell tromboplastintid [PTT] <1,5×ULN (≤ 2,0×ULN för deltagare på profylaktisk antikoagulationsbehandling).
   • Renal: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min/1,73 m² baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsberäkning för deltagare med kreatininnivåer över institutionell norm.
6. Upphör av alla akuta toxiska effekter av tidigare cancerbehandling till grad ≤ 1 enligt US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 6.0 (v.6.0) (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses utgöra en säkerhetsrisk för deltagaren enligt utredarens bedömning).
7. Deltagare måste kunna lämna blodprov för PK-analys (för fas Ib), samt blodprov och de senast tillgängliga formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörvävnadsblocken vid inklusionstillfället för translationsstudier (för fas Ib och fas II). Arkivvävnadsprov bör helst ha tagits ≤ 24 månader före screening. Om arkivvävnad inte är tillgänglig krävs en ny baselinebiopsi från en tillgänglig tumörläsion före studibehandlingens start.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
9. Minsta förväntade livslängd ≥ 12 veckor vid screening.
10. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före studibehandlingens start. Dessutom måste de gå med på att använda en mycket effektiv preventivmedelsmetod från screeningtillfället till 7 månader efter sista dosen av studibehandlingarna. Kvinnliga deltagare måste avstå från äggcellsdonation och amning under samma period.
11. Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmedelsmetod från screeningtillfället till 4 månader efter sista administreringen av studieläkemedlet. Manliga deltagare får inte donera eller banka sperma under samma period.
12. Deltagaren måste vara tillgänglig för behandling och uppföljning.

Exklusionskriterier:

1. Deltagande i en annan klinisk prövning, interventions- eller observationsstudie, fram till studiens säkerhetsbesök. Notera: deltagande i retrospektiva studier eller dataanalys är tillåtet.
2. Behandling med godkänd eller experimentell cancerterapi inom 14 dagar före studieläkemedlets start.
3. Tidigare behandling med antracykliner för lokaliserad eller avancerad sjukdom.
4. Tidigare behandling med immuncheckpoint-hämmare för lokaliserad eller avancerad sjukdom.
5. För fas Ib (dosutvidgning) och fas II: deltagaren har fått tidigare behandling i avancerat skede.
6. Känd aktiv okontrollerad eller symtomgivande centralnervös (CNS) metastas och/eller leptomeningeal sjukdom indikerad av kliniska symptom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Deltagare med tidigare CNS-metastas som behandlats med kurativt syfte (t.ex. stereotaktisk strålning eller kirurgi) som inte har progress på uppföljningsbildtagning, har varit asymtomatiska i minst 60 dagar och inte får systemiska kortikosteroider och/eller antikonvulsiva är berättigade. Deltagare med tecken eller symptom på neurologisk kompromiss bör genomgå lämplig radiologisk bildtagning före randomisering för att utesluta hjärnmetastas.
7. Deltagare diagnosticerade med bensarkom, lokalt aggressiva sarkom, GIST eller Kaposis sarkom.
8. Har en samtidig malignitet eller malignitet inom 5 år från studieförfrågan med undantag för carcinoma in situ i cervix, basalcells- eller skivepitelcancer i huden som tidigare behandlats med kurativt syfte. För andra cancerformer som anses ha låg återfallsrisk krävs diskussion med sponsorernas medicinska övervakare.
9. Känd allergi eller överkänslighetsreaktion mot något av de experimentella läkemedlen (IMPs) eller deras ingående substanser.
10. Större kirurgisk ingrepp eller signifikant traumatisk skada inom 14 dagar före första dosen av studibehandling eller förväntat behov av större kirurgi under studibehandlingens gång.
11. Patienten kräver systemisk kortikosteroid (≥10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller annan immunosuppressiv behandling. Topikala, nasala, inhalerade och oftalmiska kortikosteroider är tillåtna.

12. Har en aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion eller ledningsabnormaliteter inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

    • Historia och/eller tecken på aktiv kranskärlssjukdom/ischemi med eller utan angina pectoris, dokumenterad hjärtinfarkt eller symtomgivande kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klass II-IV) inom sex månader före studieinträde.
    • Symtomgivande perikardit.
    • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 % bestämd via multigated acquisition (MUGA)-skanning eller ekkardiogram (ECHO).
    • Historia av arytmi (multifokala förtidskontraktioner från ventriklarna, bigemini, trigemini eller ventrikulär takykardi) som är symtomgivande eller kräver behandling (NCI-CTCAE grad 3), symtomgivande eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling, eller asymptomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Deltagare med förmaksflimmer kontrollerat med medicin eller arytmier kontrollerade med pacemaker kommer att tillåtas delta.
    • QT-intervall korrigerat enligt Fridericias formel (QTcF) förlängning till > 470 ms baserat på genomsnittet av screeningtriplikat 12-avlednings EKG.
    • Medfött långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 års ålder hos förstagradssläktingar.
13. Deltagare med historia av kroniska sår eller kliniskt relevant leversjukdom som leder till Child Pugh Score C eller högre. Om historien med avvikande leverfunktion är relaterad till tidigare hematologisk malignitet eller dess behandling, kan deltagaren inkluderas efter diskussion med den medicinska övervakaren.
14. Gravida eller ammande kvinnor eller deltagare som inte är villiga att tillämpa mycket effektiv preventivmedelsanvändning enligt definitionen i protokollet.
15. Något allvarligt medicinskt tillstånd eller abnormitet i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, förhindrar deltagarens säkra deltagande i och slutförande av studien.
16. Nuvarande känd infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Deltagare med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som negativt hepatit B ytantigen [HBsAg]-test och positivt hepatit B kärnantikropp [HBcAb]-test, åtföljt av negativt HBV-DNA-test) är berättigade. Deltagare positiva för HCV-antikropp är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
17. Har aktiv primär immunbrist, känd human immunbristvirus (HIV)-infektion med positiv viral last. Notera: HIV-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral last är berättigade för inklusion, förutsatt att deras terapi inte inkluderar CYP3A4-hämmare eller induktorer (såsom nevirapin eller atazanavir).
18. Annan aktiv okontrollerad infektion vid tidpunkten för inklusion.
19. Mottagande av levande eller försvagat vaccin inom 30 dagar före första dosen av studibehandling.
20. En historia av okontrollerade kramper, centralnervösa (CNS) störningar eller allvarlig och/eller instabil förut existerande psykisk funktionsnedsättning som bedöms av utredaren vara kliniskt signifikant och negativt påverkar efterlevnaden av studieläkemedel eller stör deltagarsäkerheten.
21. Känd substansmissbruk eller något annat samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kontraindicerar deltagardeltagande.
22. Oförmåga eller ovilja att följa protokollkraven enligt utredarens bedömning.