EN FASE IB/II-STUDIE TIL VURDERING AF SIKKERHED OG EFFEKTIVITET AF BEXMARILIMAB I KOMBINATION MED DOXORUBICIN I METASTATISK BLØDVÆVSSARKOM (BEXAR)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren eller juridisk repræsentant (hvis relevant) skal være i stand til at forstå formålet med studiet og have underskrevet et skriftligt informeret samtykke (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokollforløb.
2. Kvindelige eller mandlige deltagere ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.

3. For fase Ib (dosiseskalering):

   • Histologisk dokumenteret metastatisk STS med højst 3 behandlingslinjer.
   • Deltageren har ikke modtaget doxorubicin, men doxorubicin kunne være indikeret for metastatisk sygdom i henhold til institutionelle retningslinjer.

   For fase Ib (dosisudvidelse) og for fase II:

   • Metastatisk STS med en af følgende histologier: udifferentieret pleomorf sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), dedifferentieret liposarkom (DDLPS), myxoide liposarkom (MLPS), leiomyosarkom (LMS) uden tidligere behandling i avanceret tilstand.
   Begrænset til 33 % af deltagere med UPS/MFS, 33 % af deltagere med DDLPS/MLPS og 33 % af deltagere med LMS.

4. Målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1.

5. Deltageren har tilstrækkelig knoglemarv-, lever- og nyrefunktion:

   • Hematologisk (uden trombocyt-, røde blodcelle-transfusion og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 7 dage før første studiemedicindosis): Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.000/mm³, trombocytantal ≥ 100 × 10⁹/L og hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; totalt bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 × ULN ved Gilberts syndrom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartat-transaminase (AST) og alanin-transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN hos deltagere uden levermetastaser og 5,0 × ULN hos deltagere med levermetastaser; partiel tromboplastintid [PT]-INR/aktiveret partiel tromboplastintid [PTT] <1,5×ULN (≤ 2,0×ULN for deltagere på antikoagulationsprofylakse).
   • Renal: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min/1,73 m² baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationsrateestimering for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
6. Ophør af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kræftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 6.0 (v.6.0) (undtagen for hårtab eller andre toksiciteter, der ikke anses for en sikkerhedsrisiko for deltageren efter forskerens skøn).
7. Deltagere skal være i stand til at afgive blodprøver til PK-analyse (for fase Ib) samt blodprøver og de senest tilgængelige formalinfikserede paraffin-indlejrede (FFPE) tumorvævsblokke på inklusionstidspunktet til translationale undersøgelser (for fase Ib og fase II).
   Arkivvævsprøven bør helst være taget ≤ 24 måneder før screening.
   Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, kræves en nyopnået baselinebiopsi af en tilgængelig tumorlæsion før start på studiemedicin.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-1.
9. Minimum forventet levetid på ≥ 12 uger ved screening.
10. Kvinder i den fertile alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiemedicinstart.
    Derudover skal de acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra screeningtidspunktet indtil 7 måneder efter sidste dosis af studiemedicin.
    Kvindelige deltagere skal undlade ægcelledonation og amning i samme periode.
11. Mandlige deltagere, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fertile alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode fra screeningtidspunktet indtil 4 måneder efter sidste administration af studiemedicin.
    Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme periode.
12. Deltageren skal være tilgængelig for behandling og opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk forsøg, interventionelt eller observationsstudie, indtil forsøgets sikkerhedsbesøg.
   Bemærk: Deltagelse i retrospektive studier eller dataanalyse er tilladt.
2. Behandling med godkendt eller eksperimentel kræftterapi inden for 14 dage før start på studiemedicin.
3. Tidligere behandling med antracykliner for lokaliseret eller avanceret sygdom.
4. Tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere for lokaliseret eller avanceret sygdom.
5. For fase Ib (dosisudvidelse) og fase II: Deltageren har modtaget tidligere behandling i avanceret tilstand.
6. Kendt aktiv ukontrolleret eller symptomatisk centralnervesystem (CNS)-metastase og/eller leptomeningeal sygdom som angivet af kliniske symptomer, cerebral ødem og/eller progressiv vækst.
   Deltagere med historie om CNS-metastase tidligere behandlet med kurativt formål (f.eks. stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi), som ikke har progresseret på opfølgende billeddiagnostik, har været asymptomatiske i mindst 60 dage og ikke modtager systemiske kortikosteroider og/eller antikonvulsiva, er berettigede.
   Deltagere med tegn eller symptomer på neurologisk kompromittering bør have passende radiologisk billeddiagnostik udført før randomisering for at udelukke hjerne-metastaser.
7. Deltagere diagnosticeret med knoglesarkomer, lokalaggressive sarkomer, GIST eller Kaposis sarkom.
8. Har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 5 år fra studietilmelding, med undtagelse af carcinoma in situ i cervix, basalcellecarcinom eller planocellulært carcinom i huden, som tidligere er behandlet med kurativt formål.
   For andre kræftformer anset for at have lav recidivrisiko kræves diskussion med Sponsor's Medical Monitor.
9. Kendt allergi eller overfølsomhedsreaktion over for nogen af de undersøgte lægemidler (IMPs) eller deres indlejrede substanser.
10. Stor kirurgisk procedure eller signifikant traumatisk skade inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin eller forventning om behov for større kirurgi under studiemedicinbehandlingen.
11. Patienten kræver systemisk kortikosteroid (≥10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller anden immunsuppressiv behandling.
    Topikale, nasale, inhalerede og oftalmiske kortikosteroider er tilladt.

12. Har en aktiv hjertesygdom eller en historie med kardial dysfunktion eller ledningsabnormaliteter inklusive, men ikke begrænset til, følgende:

    • Historie og/eller tegn på aktiv koronararteriesygdom/iskæmi med eller uden angina pectoris, dokumenteret myokardieinfarkt eller symptomatisk kongestivt hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) inden for seks måneder før studiestart.
    • Symptomatisk perikarditis.
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiografi (ECHO).
    • Historie med arytmi (multifokale premature ventrikulære kontraktioner, bigemini, trigemini eller ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (NCI-CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren på trods af behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
      Deltagere med atrieflimren kontrolleret med medicin eller arytmier kontrolleret med pacemakere vil få lov til at deltage.
    • QT-interval korrigeret efter Fridericias formel (QTcF) forlængelse til > 470 ms baseret på gennemsnit af screeningens triplikat 12-leds EKG.
    • Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 års alder hos førstegradsslægtninge.
13. Deltagere med historie om kroniske ulcerationer eller klinisk relevant leversygdom, der fører til Child Pugh Score C eller højere.
    Hvis historien med abnorm leverfunktion er relateret til tidligere hematologisk malignitet eller dens behandling, kan deltageren inkluderes efter diskussion med Medical Monitor.
14. Gravide eller ammende kvinder eller deltagere, der ikke ønsker at anvende højeffektiv prævention som defineret i protokollen.
15. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormalitet i kliniske laboratorieprøver, der efter forskerens skøn forhindrer deltagerens sikre deltagelse i og gennemførelse af studiet.
16. Nuværende kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
    Deltagere med tidligere HBV-infektion eller opløst HBV-infektion (defineret som negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]-test og positiv hepatitis B kernestof [HBcAb]-test ledsaget af negativ HBV DNA-test) er berettigede.
    Deltagere positive for HCV-antistof er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA.
17. Har aktiv primær immundefekt, kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion med positiv viral belastning.
    Bemærk: HIV-infekterede deltagere på effektiv antiretroviral terapi med ikke-påviselig viral belastning er berettigede til inklusion, forudsat at deres terapi ikke inkluderer CYP3A4-hæmmere eller -inducere (såsom nevirapin eller atazanavir).
18. Anden aktiv ukontrolleret infektion på tilmeldningstidspunktet.
19. Modtagelse af levende eller dæmpet vaccine inden for 30 dage før første dosis af studiemedicin.
20. En historie med ukontrollerede kramper, centralnervesystem (CNS)-lidelser eller alvorlig og/eller ustabil forudgående psykisk handicap, som efter forskerens skøn er klinisk signifikant og ufordelagtigt for overholdelse af studiemedicin eller forstyrrer deltagersikkerheden.
21. Kendt stofmisbrug eller enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter forskerens skøn kontraindicerer deltagerdeltagelse.
22. Manglende evne eller uvillighed til at overholde protokollens krav efter forskerens mening.