UM ESTUDO DE FASE IB/II PARA AVALIAR A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DO BEXMARILIMAB EM COMBINAÇÃO COM A DOXORRUBICINA NO SARCOMA METASTÁTICO DE TECIDOS MOLES (BEXAR)

Critérios de Inclusão:

1. O participante, ou representante legal (se aplicável), deve ser capaz de compreender o objetivo do Estudo e ter assinado o formulário de consentimento informado por escrito (ICF) antes do início dos procedimentos específicos do protocolo.
2. Participantes do sexo feminino ou masculino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do ICF.

3. Para a fase Ib (escalada de dose):

   • STS metastático documentado histologicamente com não mais de 3 linhas de tratamento.
   • O participante não tenha recebido doxorrubicina, mas a doxorrubicina pode ser indicada para doença metastática de acordo com as diretrizes institucionais.

   Para a fase Ib (expansão de dose) e para a fase II:

   • STS metastático com qualquer uma das seguintes histologias: sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrossarcoma (MFS), lipossarcoma desdiferenciado (DDLPS), lipossarcoma mixoide (MLPS), leiomiossarcoma (LMS) sem tratamento prévio no cenário avançado. Limitado a 33% dos participantes com UPS/MFS, 33% dos participantes com DDLPS/MLPS e 33% dos participantes com LMS.

4. Doença mensurável de acordo com o RECIST v.1.1.

5. O participante apresenta função medular óssea, hepática e renal adequada:

   • Hematológica (sem transfusão de plaquetas, glóbulos vermelhos e/ou suporte com fator estimulador de colónias de granulócitos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm³, contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepática: Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) (≤ 3 × ULN se síndrome de Gilbert); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN em participantes sem metástase hepática e 5,0 × ULN em participantes com metástase hepática; tempo de protrombina [PT]-INR/tempo de tromboplastina parcial ativada [PTT] <1,5×ULN (≤ 2,0×ULN para participantes em regime profilático de anticoagulação).
   • Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m² com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
6. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancro anterior para grau ≤ 1 conforme determinado pelo Instituto Nacional do Cancro dos EUA (NCI)-Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 6.0 (v.6.0) (exceto para alopécia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o participante a critério do investigador).
7. Os participantes devem ser capazes de fornecer amostras de sangue para análise de PK (para a fase Ib), e amostras de sangue e os blocos de tecido tumoral fixados em formol e incluídos em parafina (FFPE) mais recentemente disponíveis no momento da inclusão para estudos translacionais (para a fase Ib e fase II). A amostra de tecido arquivado deve ter sido preferencialmente colhida ≤ 24 meses antes do rastreio. Se o tecido arquivado não estiver disponível, é necessária uma biópsia de linha de base recém-obtida de uma lesão tumoral acessível antes do início do tratamento do Estudo.
8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
9. Expectativa de vida mínima de ≥ 12 semanas no rastreio.
10. Mulheres em idade fértil que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do Estudo. Além disso, devem concordar em usar um método altamente eficaz de contraceção desde o momento do rastreio até 7 meses após a última dose dos tratamentos do Estudo. As participantes do sexo feminino devem abster-se de doação de óvulos e amamentação durante este mesmo período.
11. Participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável desde o momento do rastreio até 4 meses após a última administração do fármaco do Estudo. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período.
12. O participante deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

1. Participação em outro ensaio clínico, intervencional ou observacional, até à visita de segurança do Estudo. Nota: é permitida a participação em estudos retrospectivos ou análise de dados.
2. Tratamento com terapia anticancro aprovada ou em investigação dentro de 14 dias antes do início do fármaco do Estudo.
3. Tratamento prévio com antraciclinas para doença localizada ou avançada.
4. Tratamento prévio com inibidores de pontos de verificação imunológicos para doença localizada ou avançada.
5. Para a fase Ib (expansão de dose) e fase II: o participante recebeu tratamento prévio no cenário avançado.
6. Metástases conhecidas ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) e/ou doença leptomeníngea indicada por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Participantes com historial de metástase do SNC previamente tratada com intenção curativa (por exemplo, radiação estereotáxica ou cirurgia) que não progrediram em imagens de acompanhamento, têm estado assintomáticos por pelo menos 60 dias e não estão a receber corticosteroides sistémicos e/ou anticonvulsivantes, são elegíveis. Participantes com sinais ou sintomas de comprometimento neurológico devem realizar imagens radiológicas apropriadas antes da randomização para excluir metástase cerebral.
7. Participantes diagnosticados com sarcomas ósseos, sarcomas localmente agressivos, GIST ou sarcoma de Kaposi.
8. Ter uma neoplasia maligna concomitante ou neoplasia maligna dentro de 5 anos após a inscrição no Estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele que tenha sido previamente tratado com intenção curativa. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
9. Alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a quaisquer medicamentos investigacionais (IMPs) ou às suas substâncias incorporadas.
10. Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia maior durante o curso do tratamento do Estudo.
11. O paciente requer corticosteroides sistémicos (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outro tratamento imunossupressor. São permitidos corticosteroides tópicos, nasais, inalados e oftálmicos.

12. Ter doença cardíaca ativa ou historial de disfunção cardíaca ou anormalidades de condução incluindo, mas não se limitando, a qualquer um dos seguintes:

    • Historial e/ou sinais de doença arterial coronária/ischemia ativa com ou sem angina de peito, enfarte do miocárdio documentado, ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) dentro de seis meses antes da entrada no Estudo.
    • Pericardite sintomática.
    • Fracção de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% determinada por cintigrafia de aquisição multigateada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
    • Historial de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo ou taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (grau 3 do NCI-CTCAE), fibrilhação auricular sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Serão permitidos inscrever participantes com fibrilhação auricular controlada por medicação ou arritmias controladas por pacemakers.
    • Prolongação do Intervalo QT Corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) para > 470 ms com base na média do ECG de 12 derivações triplicado no rastreio.
    • Síndrome do QT longo congénito, historial familiar de síndrome do QT longo, ou morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
13. Participantes com historial de úlceras crónicas ou doença hepática clinicamente relevante que leve a uma Pontuação de Child-Pugh C ou superior. Se o historial de função hepática anormal estiver relacionado com neoplasia hematológica prévia ou seu tratamento, o participante pode ser inscrito após discussão com o Monitor Médico.
14. Mulheres grávidas ou a amamentar ou participantes não dispostos a aplicar contraceção altamente eficaz conforme definido no protocolo.
15. Qualquer condição médica grave ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que, a critério do investigador, impeça a participação segura do participante e a conclusão do Estudo.
16. Infecção atualmente conhecida com vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Participantes com infeção prévia por HBV ou infeção por HBV resolvida (definida como teste negativo para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] e teste positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B [HBcAb], acompanhado por um teste negativo de DNA do HBV) são elegíveis. Participantes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
17. Ter imunodeficiência primária ativa, infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral positiva. Nota: Participantes infetados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável são elegíveis para inclusão, desde que a sua terapia não inclua inibidores ou indutores do CYP3A4 (como nevirapina ou atazanavir).
18. Outra infeção ativa não controlada no momento da inscrição.
19. Receção de vacina viva ou atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo.
20. Um historial de convulsões não controladas, perturbações do sistema nervoso central (SNC) ou deficiência psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável, considerada pelo investigador como clinicamente significativa e afetando adversamente a adesão aos fármacos do Estudo ou interferindo com a segurança do participante.
21. Abuso de substâncias conhecido ou qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, a critério do investigador, contraindique a participação do participante.
22. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador.