ÉTUDE DE PHASE IB/II POUR ÉVALUER L'INNOCUITÉ ET L'EFFICACITÉ DU BEXMARILIMAB EN COMBINAISON AVEC LA DOXORUBICINE DANS LE SARCOME DES TISSUS MOUS MÉTSTATIQUE (BEXAR)

Critères d'inclusion :

1. Le participant, ou son représentant légal (le cas échéant), doit être capable de comprendre l'objectif de l'étude et avoir signé le formulaire de consentement éclairé écrit (FCE) avant le début des procédures spécifiques du protocole.
2. Participants de sexe féminin ou masculin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE.

3. Pour la phase Ib (escalade de dose) :

   • STS métastatique documenté histologiquement avec pas plus de 3 lignes de traitement.
   • Le participant n'a pas reçu de doxorubicine, mais la doxorubicine pourrait être indiquée pour la maladie métastatique selon les directives institutionnelles.

   Pour la phase Ib (expansion de dose) et pour la phase II :

   • STS métastatique avec l'une des histologies suivantes : sarcome pléomorphe indifférencié (UPS), myxofibrosarcome (MFS), liposarcome dédifférencié (DDLPS), liposarcome myxoïde (MLPS), léiomyosarcome (LMS) sans traitement antérieur en situation avancée. Limité à 33 % des participants avec UPS/MFS, 33 % des participants avec DDLPS/MLPS et 33 % des participants avec LMS.

4. Maladie mesurable selon RECIST v.1.1.

5. Le participant a une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate :

   • Hématologique (sans transfusion de plaquettes, de globules rouges et/ou support par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 7 jours avant la première dose de traitement de l'étude) : Numération des neutrophiles absolus (NNA) ≥ 1 000/mm³, numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
   • Hépatique : Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 × LSN en cas de syndrome de Gilbert) ; phosphatase alcaline (PAL) ≤ 2,5 × LSN ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN chez les participants sans métastase hépatique et 5,0 × LSN chez les participants avec métastase hépatique ; temps de céphaline activé [TCA] < 1,5 × LSN (≤ 2,0 × LSN pour les participants sous prophylaxie anticoagulante).
   • Rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min/1,73 m² basée sur l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault pour les participants avec des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
6. Résolution de tous les effets toxiques aigus du traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) de l'Institut National du Cancer (NCI) version 6.0 (v.6.0) (sauf pour l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du participant à la discrétion de l'investigateur).
7. Les participants doivent être capables de fournir des échantillons de sang pour l'analyse PK (pour la phase Ib), et des échantillons de sang et les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) les plus récemment disponibles au moment de l'inclusion pour les études translationnelles (pour la phase Ib et la phase II). L'échantillon de tissu archivé doit de préférence avoir été prélevé ≤ 24 mois avant le dépistage. Si le tissu archivé n'est pas disponible, une biopsie de base nouvellement obtenue d'une lésion tumorale accessible est requise avant le début du traitement de l'étude.
8. État fonctionnel du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0-1.
9. Espérance de vie minimale de ≥ 12 semaines au dépistage.
10. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours avant l'initiation du traitement de l'étude. De plus, elles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace du moment du dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose des traitements de l'étude. Les participantes doivent s'abstenir de don d'ovocytes et d'allaitement pendant cette même période.
11. Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable du moment du dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière administration du médicament de l'étude. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver de sperme pendant cette même période.
12. Le participant doit être accessible pour le traitement et le suivi.

Critères d'exclusion :

1. Participation à un autre essai clinique, interventionnel ou observationnel, jusqu'à la visite de sécurité de l'étude. Remarque : la participation à des études rétrospectives ou à l'analyse de données est autorisée.
2. Traitement par une thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 14 jours précédant l'initiation du médicament de l'étude.
3. Traitement antérieur par anthracyclines pour une maladie localisée ou avancée.
4. Traitement antérieur par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour une maladie localisée ou avancée.
5. Pour la phase Ib (expansion de dose) et la phase II : le participant a reçu un traitement antérieur en situation avancée.
6. Métastases du système nerveux central (SNC) actives, non contrôlées ou symptomatiques connues et/ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les participants avec des antécédents de métastase du SNC précédemment traitée à visée curative (par exemple, radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie) qui n'ont pas progressé sur l'imagerie de suivi, qui sont asymptomatiques depuis au moins 60 jours et qui ne reçoivent pas de corticostéroïdes systémiques et/ou d'anticonvulsivants, sont éligibles. Les participants présentant des signes ou symptômes de compromission neurologique doivent avoir une imagerie radiographique appropriée effectuée avant la randomisation pour exclure une métastase cérébrale.
7. Participants diagnostiqués avec des sarcomes osseux, des sarcomes localement agressifs, des GIST ou des sarcomes de Kaposi.
8. Avoir une tumeur maligne concomitante ou une tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau qui a été précédemment traité à visée curative. Pour d'autres cancers considérés comme ayant un faible risque de récidive, une discussion avec le médecin superviseur du promoteur est requise.
9. Allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à l'un des produits médicinaux de recherche (PMR) ou à leurs substances incorporées.
10. Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme significatif dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude ou anticipation d'un besoin de chirurgie majeure au cours du traitement de l'étude.
11. Le patient nécessite un traitement par corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autre traitement immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques, nasaux, inhalés et ophtalmiques sont autorisés.

12. A une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonction cardiaque ou d'anomalies de conduction incluant, mais non limités, à l'un des éléments suivants :

    • Antécédents et/ou signes de maladie coronarienne/ischémie active avec ou sans angor, infarctus du myocarde documenté, ou insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) dans les six mois précédant l'entrée dans l'étude.
    • Péricardite symptomatique.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % déterminée par scintigraphie multigated (MUGA) ou échocardiographie (ECHO).
    • Antécédents d'arythmie (extrasystoles ventriculaires multifocales, bigéminisme, trigéminisme ou tachycardie ventriculaire) qui est symptomatique ou nécessite un traitement (grade 3 du NCI-CTCAE), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants avec une fibrillation auriculaire contrôlée par médicament ou des arythmies contrôlées par stimulateur cardiaque seront autorisés à s'inscrire.
    • Prolongation de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) à > 470 ms basée sur la moyenne du triplicat de dépistage de l'ECG à 12 dérivations.
    • Syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou mort subite inexpliquée avant 40 ans chez des parents au premier degré.
13. Participants avec des antécédents d'ulcères chroniques ou d'une maladie hépatique cliniquement pertinente conduisant à un score de Child-Pugh C ou supérieur. Si les antécédents de fonction hépatique anormale sont liés à une hémopathie maligne antérieure ou à son traitement, le participant peut être inscrit après discussion avec le médecin superviseur.
14. Femmes enceintes ou allaitantes ou participants ne souhaitant pas appliquer une contraception hautement efficace comme défini dans le protocole.
15. Toute condition médicale sérieuse ou anomalie dans les tests de laboratoire cliniques qui, au jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du participant et l'achèvement de l'étude.
16. Infection actuellement connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les participants avec une infection passée par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb] positif, accompagné d'un test d'ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les participants positifs pour l'anticorps du VHC sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
17. A une immunodéficience primaire active, une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale positive. Remarque : les participants infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable sont éligibles à l'inclusion, à condition que leur thérapie n'inclue pas d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 (comme la névirapine ou l'atazanavir).
18. Autre infection active non contrôlée au moment de l'inscription.
19. Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
20. Antécédents de crises non contrôlées, de troubles du système nerveux central (SNC), ou d'incapacité psychiatrique préexistante sérieuse et/ou instable jugée par l'investigateur comme cliniquement significative et affectant négativement la conformité aux médicaments de l'étude ou interférant avec la sécurité du participant.
21. Abus de substances connu ou toute autre condition médicale sévère et/ou non contrôlée concomitante qui, au jugement de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du participant.
22. Incapacité ou refus de se conformer aux exigences du protocole selon l'opinion de l'investigateur.