FÁZE IB/II STUDIE PRO HODNOCENÍ BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI BEXMARILIMABU V KOMBINACI S DOXORUBICINEM U METASTATICKÉHO SARKOMU MĚKKÝCH TKÁNÍ (BEXAR)

Kritéria zařazení:

1. Účastník nebo zákonný zástupce (pokud je to vhodné) musí být schopen pochopit účel studie a musí podepsat písemný informovaný souhlas (ICF) před zahájením specifických postupů protokolu.
2. Účastníci ženského nebo mužského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.

3. Pro fázi Ib (escalace dávky):

   • Histologicky potvrzený metastatický STS s maximálně 3 léčebnými liniemi.
   • Účastník neobdržel doxorubicin, ale doxorubicin by mohl být indikován pro metastatické onemocnění podle institucionálních směrnic.

   Pro fázi Ib (expanze dávky) a pro fázi II:

   • Metastatický STS s některou z následujících histologií: nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), dediferencovaný liposarkom (DDLPS), myxoidní liposarkom (MLPS), leiomyosarkom (LMS) bez předchozí léčby v pokročilém stádiu. Omezeno na 33 % účastníků s UPS/MFS, 33 % účastníků s DDLPS/MLPS a 33 % účastníků s LMS.

4. Měřitelné onemocnění podle RECIST v.1.1.

5. Účastník má adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin:

   • Hematologické (bez transfuze krevních destiček, červených krvinek a/nebo podpory faktorů stimulujících kolonie granulocytů do 7 dnů před první dávkou studijní léčby): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm³, počet krevních destiček ≥ 100 × 10⁹/L a hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Jaterní: Sérový albumin ≥ 2,5 g/dL; celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) (≤ 3 × ULN u Gilbertova syndromu); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN u účastníků bez jaterních metastáz a ≤ 5,0 × ULN u účastníků s jaterními metastázami; parciální tromboplastinový čas (PT)-INR/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN u účastníků na profylaktické antikoagulační léčbě).
   • Ledviny: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 mL/min/1,73 m² na základě odhadu glomerulární filtrace Cockcroft-Gault pro účastníky s hladinami kreatininu nad institucionální normou.
6. Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤ 1 podle US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 6.0 (v.6.0) (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které podle uvážení vyšetřovatele nepředstavují bezpečnostní riziko pro účastníka).
7. Účastníci musí být schopni poskytnout vzorky krve pro PK analýzu (pro fázi Ib) a vzorky krve a nejnověji dostupné formalinem fixované parafinem zalité (FFPE) nádorové tkáňové bloky v době zařazení pro translanční studie (pro fázi Ib a fázi II). Archivovaný vzorek tkáně by měl být odebrán nejlépe ≤ 24 měsíců před screeningem. Pokud archivovaná tkáň není k dispozici, je před zahájením studijní léčby vyžadována nově provedená biopsie přístupného nádorového ložiska v době screeningu.
8. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
9. Minimální předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů při screeningu.
10. Ženy v reprodukčním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí mít negativní těhotenský test ze séra do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Dále se musí zavázat používat jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce od doby screeningu do 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženské účastnice se musí v tomto období zdržet darování vajíček a kojení.
11. Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s ženskou partnerkou v reprodukčním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce od doby screeningu do 4 měsíců po posledním podání studijního léku. Mužští účastníci nesmějí v tomto období darovat nebo uchovávat sperma.
12. Účastník musí být dostupný pro léčbu a následné sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii, intervenční nebo observační, až do bezpečnostní návštěvy této studie. Poznámka: účast v retrospektivních studiích nebo analýzách dat je povolena.
2. Léčba schválenou nebo experimentální protinádorovou terapií do 14 dnů před zahájením podávání studijního léku.
3. Předchozí léčba antracykliny pro lokalizované nebo pokročilé onemocnění.
4. Předchozí léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů pro lokalizované nebo pokročilé onemocnění.
5. Pro fázi Ib (expanze dávky) a fázi II: účastník obdržel předchozí léčbu v pokročilém stádiu.
6. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leptomeningeální onemocnění prokazatelné klinickými příznaky, cerebrálním edémem a/nebo progresivním růstem. Účastníci s anamnézou metastáz CNS dříve léčených s kurativním záměrem (např. stereotaktickou radioterapií nebo chirurgickým zákrokem), které neprogredují na kontrolních zobrazovacích vyšetřeních, jsou asymptomatičtí po dobu alespoň 60 dnů a nejsou léčeni systémovými kortikosteroidy a/nebo antikonvulzivy, jsou způsobilí. Účastníci se známkami nebo příznaky neurologického postižení by měli mít před randomizací provedeno vhodné zobrazovací vyšetření k vyloučení mozkových metastáz.
7. Účastníci diagnostikováni s kostními sarkomy, lokálně agresivními sarkomy, GIST nebo Kaposiho sarkomem.
8. Současné maligní onemocnění nebo maligní onemocnění do 5 let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly dříve léčeny s kurativním záměrem. U dalších nádorů považovaných za nízkorizikové z hlediska recidivy je nutná konzultace s lékařským monitorem sponzora.
9. Známá alergie nebo přecitlivělost na jakékoli zkoumané léčivé přípravky (IMP) nebo jejich složky.
10. Závažný chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění do 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo předpoklad potřeby závažného chirurgického výkonu v průběhu studijní léčby.
11. Pacient vyžaduje systémovou léčbu kortikosteroidy (≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní léčbu. Lokální, nosní, inhalační a oční kortikosteroidy jsou povoleny.

12. Má aktivní srdeční onemocnění nebo anamnézu srdeční dysfunkce nebo poruch vedení včetně, ale ne omezeno na:

    • Anamnéza a/nebo známky aktivního onemocnění koronárních tepen/ischemie s nebo bez anginy pectoris, dokumentovaný infarkt myokardu nebo symptomatické kongestivní srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] třída II-IV) do 6 měsíců před vstupem do studie.
    • Symptomatická perikarditida.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % stanovená multigated acquisition (MUGA) skenem nebo echokardiografií (ECHO).
    • Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové stahy, bigeminie, trigeminie nebo komorová tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (NCI-CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě, nebo asymptomatická perzistující komorová tachykardie. Účastníci s fibrilací síní kontrolovanou medikací nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátorem budou moci být zařazeni.
    • Prodlužení QT intervalu korigovaného podle Fridericiho vzorce (QTcF) na > 470 ms na základě průměru trojnásobného 12-svodového EKG při screeningu.
    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlené náhlé úmrtí u příbuzných prvního stupně ve věku pod 40 let.
13. Účastníci s anamnézou chronických vředů nebo klinicky relevantního jaterního onemocnění vedoucího k Child-Pugh skóre C nebo vyššímu. Pokud je anamnéza abnormální jaterní funkce spojena s předchozím hematologickým maligním onemocněním nebo jeho léčbou, může být účastník zařazen po konzultaci s lékařským monitorem.
14. Těhotné nebo kojící ženy nebo účastníci neochotní používat vysoce účinnou antikoncepci definovanou v protokolu.
15. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, který podle úsudku vyšetřovatele znemožňuje bezpečnou účast a dokončení studie.
16. Aktuální známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Účastníci s prodělanou HBV infekcí nebo vyřešenou HBV infekcí (definovanou jako negativní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní test na protilátky proti jádru hepatitidy B [HBcAb] doprovázený negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na protilátky proti HCV jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
17. Má aktivní primární imunodeficienci, známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) s pozitivní virovou náloží. Poznámka: HIV pozitivní účastníci na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží jsou způsobilí pro zařazení, za předpokladu, že jejich terapie nezahrnuje inhibitory nebo induktory CYP3A4 (jako je nevirapin nebo atazanavir).
18. Jiná aktivní nekontrolovaná infekce v době zařazení.
19. Podání živé nebo atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
20. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému (CNS) nebo závažného a/nebo nestabilního předchozího psychiatrického postižení, které podle úsudku vyšetřovatele je klinicky významné a nepříznivě ovlivňuje adherenci ke studijním lékům nebo interferuje s bezpečností účastníka.
21. Známé zneužívání návykových látek nebo jakýkoli jiný současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku vyšetřovatele kontraindikoval účast účastníka.
22. Neschopnost nebo neochota dodržovat požadavky protokolu podle názoru vyšetřovatele.