EINE PHASE-IB/II-STUDIE ZUR BEWERTUNG DER SICHERHEIT UND WIRKSAMKEIT VON BEXMARILIMAB IN KOMBINATION MIT DOXORUBICIN BEIM METASTASIERTEN WEICHGEWEBESARKOM (BEXAR)

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmerin oder der Teilnehmer oder der gesetzliche Vertreter (falls zutreffend) muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn der spezifischen Studienablaufverfahren die schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet haben.
2. Weibliche oder männliche Teilnehmerinnen und Teilnehmer ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.

3. Für Phase Ib (Dosis-Eskalation):

   • Histologisch dokumentiertes metastasiertes Weichteilsarkom (STS) mit nicht mehr als 3 vorherigen Therapielinien.
   • Die Teilnehmerin oder der Teilnehmer hat noch kein Doxorubicin erhalten, Doxorubicin könnte jedoch gemäß den Richtlinien der Einrichtung für die metastasierte Erkrankung indiziert sein.

   Für Phase Ib (Dosis-Expansion) und für Phase II:

   • Metastasiertes STS mit einer der folgenden Histologien: undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS), Myxofibrosarkom (MFS), dedifferenziertes Liposarkom (DDLPS), myxoides Liposarkom (MLPS), Leiomyosarkom (LMS) ohne vorherige Behandlung im fortgeschrittenen Stadium. Begrenzt auf 33 % der Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit UPS/MFS, 33 % der Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit DDLPS/MLPS und 33 % der Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit LMS.

4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v.1.1.

5. Die Teilnehmerin oder der Teilnehmer hat eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:

   • Hämatologisch (ohne Thrombozyten-, Erythrozyten-Transfusion und/oder Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Support innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlungsdosis): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepatisch: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze (ULN) (≤ 3 × ULN bei Gilbert-Syndrom); Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN bei Teilnehmerinnen und Teilnehmern ohne Lebermetastasen und 5,0 × ULN bei Teilnehmerinnen und Teilnehmern mit Lebermetastasen; Partielle Thromboplastinzeit (PT)-INR/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN für Teilnehmerinnen und Teilnehmer unter prophylaktischer Antikoagulationstherapie).
   • Renal: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min/1,73 m² basierend auf der Cockcroft-Gault-Schätzung der glomerulären Filtrationsrate für Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
6. Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 6.0 (v.6.0) (außer bei Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für die Teilnehmerin oder den Teilnehmer darstellen).
7. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer müssen in der Lage sein, Blutproben für die PK-Analyse (für Phase Ib) sowie Blutproben und die aktuell verfügbaren formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblöcke zum Zeitpunkt der Einschließung für translationale Studien (für Phase Ib und Phase II) bereitzustellen. Das archivierte Gewebeprobenmaterial sollte vorzugsweise ≤ 24 Monate vor dem Screening entnommen worden sein. Wenn kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, ist vor Beginn der Studienbehandlung eine neu entnommene Baseline-Biopsie einer zugänglichen Tumorläsion erforderlich.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-1.
9. Mindestlebenserwartung von ≥ 12 Wochen beim Screening.
10. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht-sterilen männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Darüber hinaus müssen sie sich einverstanden erklären, von der Zeit des Screenings bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Weibliche Teilnehmerinnen müssen in diesem Zeitraum auf Eizellenspende und Stillen verzichten.
11. Männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung von der Zeit des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anwenden. Männliche Teilnehmer dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.
12. Die Teilnehmerin oder der Teilnehmer muss für Behandlung und Nachbeobachtung erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, interventionell oder beobachtend, bis zum Sicherheitsbesuch der Studie. Hinweis: Die Teilnahme an retrospektiven Studien oder Datenanalysen ist erlaubt.
2. Behandlung mit zugelassener oder experimenteller Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
3. Vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen für lokalisierte oder fortgeschrittene Erkrankungen.
4. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren für lokalisierte oder fortgeschrittene Erkrankungen.
5. Für Phase Ib (Dosis-Expansion) und Phase II: Die Teilnehmerin oder der Teilnehmer hat eine vorherige Behandlung im fortgeschrittenen Stadium erhalten.
6. Bekannte aktive, unkontrollierte oder symptomatische zentralnervöse (ZNS) Metastasen und/oder leptomeningeale Erkrankung, angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder progressives Wachstum. Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden (z. B. stereotaktische Bestrahlung oder Operation), die in der Folge-Bildgebung nicht progredient waren, seit mindestens 60 Tagen asymptomatisch sind und keine systemischen Kortikosteroide und/oder Antikonvulsiva erhalten, sind berechtigt. Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit Anzeichen oder Symptomen einer neurologischen Beeinträchtigung sollten vor der Randomisierung eine angemessene radiologische Bildgebung durchführen lassen, um Hirnmetastasen auszuschließen.
7. Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit der Diagnose Knochensarkome, lokal aggressive Sarkome, GIST oder Kaposi-Sarkom.
8. Vorliegen einer gleichzeitigen Malignität oder einer Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Zervix, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden. Für andere Krebsarten, die als geringes Rezidivrisiko eingestuft werden, ist eine Rücksprache mit dem Medical Monitor des Sponsors erforderlich.
9. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion gegen eines der Prüfpräparate (IMPs) oder deren enthaltene Substanzen.
10. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studienbehandlungsverlaufs.
11. Die Patientin oder der Patient benötigt eine systemische Kortikosteroidtherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere immunsuppressive Behandlung. Topische, nasale, inhalative und ophthalmische Kortikosteroide sind erlaubt.

12. Vorliegen einer aktiven Herzerkrankung oder einer Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen oder Leitungsstörungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden:

    • Vorgeschichte und/oder Anzeichen einer aktiven koronaren Herzkrankheit/Ischämie mit oder ohne Angina pectoris, dokumentierter Myokardinfarkt oder symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) innerhalb von sechs Monaten vor Studieneintritt.
    • Symptomatische Perikarditis.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiographie (ECHO).
    • Vorgeschichte von Arrhythmie (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminie oder ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch ist oder eine Behandlung erfordert (NCI-CTCAE Grad 3), symptomatische oder unkontrollierte Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit durch Medikamente kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Schrittmacher kontrollierten Arrhythmien dürfen eingeschlossen werden.
    • QTcF-Verlängerung auf > 470 ms basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Triplikat-12-Kanal-EKGs.
    • Angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades.
13. Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von chronischen Ulzera oder klinisch relevanter Lebererkrankung, die zu einem Child-Pugh-Score C oder höher führt. Wenn die Vorgeschichte einer abnormalen Leberfunktion mit einer vorherigen hämatologischen Malignität oder deren Behandlung zusammenhängt, kann die Teilnehmerin oder der Teilnehmer nach Rücksprache mit dem Medical Monitor eingeschlossen werden.
14. Schwangere oder stillende Frauen oder Teilnehmerinnen und Teilnehmer, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung wie im Protokoll definiert anzuwenden.
15. Jede schwerwiegende medizinische Erkrankung oder Abweichung in klinischen Labortests, die nach Ermessen des Prüfers eine sichere Teilnahme der Teilnehmerin oder des Teilnehmers an der Studie und deren Abschluss ausschließt.
16. Aktuell bekannte Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit abgelaufener HBV-Infektion oder abgeheilter HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test, begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind berechtigt. Teilnehmerinnen und Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind nur berechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
17. Vorliegen einer aktiven primären Immundefizienz, bekannte HIV-Infektion mit positiver Viruslast. Hinweis: HIV-infizierte Teilnehmerinnen und Teilnehmer unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast sind zur Einschließung berechtigt, sofern ihre Therapie keine CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren (wie Nevirapin oder Atazanavir) enthält.
18. Andere aktive, unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
19. Erhalt eines Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
20. Eine Vorgeschichte von unkontrollierten Krampfanfällen, zentralnervösen (ZNS) Störungen oder schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfers klinisch signifikant sind und die Compliance mit den Studienmedikamenten beeinträchtigen oder die Sicherheit der Teilnehmerin oder des Teilnehmers gefährden.
21. Bekannter Substanzmissbrauch oder jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die nach Ermessen des Prüfers eine Teilnahme der Teilnehmerin oder des Teilnehmers kontraindiziert.
22. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, gemäß der Einschätzung des Prüfers den Anforderungen des Protokolls zu entsprechen.