FAASIN IB/II TUTKIMUS BEXMARILIMABIN JA DOKSORUBISIININ YHDISTETYN HOLDON TURVALLISUUDEN JA TEHOKKUUDEN ARVIOINTIIN METASTAATTISESSA PEHMYTKUDOSSARKOOMASSA (BEXAR)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan tai laillisen edustajan (mikäli sovellettavissa) on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen tarkoitus ja heidän on allekirjoitettava kirjallinen informoitu suostumuslomake (ICF) ennen erityisten tutkimussuunnitelman menettelyjen aloittamista.
2. Naisten tai miesten osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita ICF:n allekirjoitushetkellä.

3. Vaiheen Ib (annoksen nousu) osalta:

   • Histologisesti todistettu etäpesäkkeellinen STS, jossa on enintään 3 hoitojaksoa.
   • Osallistuja ei ole saanut doksorubisiinia, mutta doksorubisiinia voidaan osoittaa etäpesäkkeelliseen sairauteen laitoksen ohjeiden mukaisesti.

   Vaiheen Ib (annoksen laajennus) ja vaiheen II osalta:

   • Etäpesäkkeellinen STS, jolla on jokin seuraavista histologioista: erilaistumaton pleomorfinen sarkooma (UPS), myksofibrosarkooma (MFS), dedifferoitunut liposarkooma (DDLPS), myksoidinen liposarkooma (MLPS), leiomiosarkooma (LMS) ilman aiempaa hoitoa etäpesäkkeellisessä vaiheessa. Rajattu 33 %:iin osallistujista UPS/MFS:llä, 33 %:iin osallistujista DDLPS/MLPS:llä ja 33 %:iin osallistujista LMS:llä.

4. Mitattava sairaus RECIST v.1.1:n mukaisesti.

5. Osallistujalla on riittävä luuydin, maksa ja munuaistoiminta:

   • Hematologinen (ilman verihiutaleiden, punasolujen siirtoa ja/tai granulosyyttien kasvutekijätukta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta): absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm3, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ja hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
   • Maksa: seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl; kokonaisbilirubiini ≤ 1,5-kertainen ylärajaan (ULN) nähden (≤ 3 × ULN, jos Gilbertin oireyhtymä); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN osallistujilla ilman maksan etäpesäkkeitä ja 5,0 × ULN osallistujilla, joilla on maksan etäpesäkkeitä; osittainen tromboplastiini (PT)-INR/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN osallistujille, jotka ovat antikoagulaation ehkäisevällä hoidolla).
   • Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥ 40 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gaultin glomerulaarisen suodatusnopeuden arvion perusteella osallistujille, joiden kreatiniinitasot ylittävät laitoksen normaalit.
6. Kaikkien aiemman syöpähoidon aiheuttamien akuuttien myrkyllisten vaikutusten lieventyminen asteeseen ≤ 1 Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 6.0 (v.6.0) mukaisesti (lukuun ottamatta kaljuuntumista tai muita myrkyllisyyksiä, joita ei pidetä osallistujan turvallisuusriskinä tutkijan harkinnan mukaan).
7. Osallistujien on kyettävä antamaan verinäytteitä farmakokinetiikka-analyysiä varten (vaiheen Ib osalta) sekä verinäytteitä ja viimeisimmät saatavilla olevat formaldehydiin kiinnitetyt paraffiinivahvisteiset (FFPE) kasvainkudoslokit sisällyttämishetkellä translatiivisia tutkimuksia varten (vaiheen Ib ja vaiheen II osalta). Arkistokudosnäytteen tulisi mieluiten olla otettu ≤ 24 kuukautta ennen seulontaa. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, vaaditaan uusi perustason biopsia saavutettavasta kasvaimesta ennen tutkimushoidon aloittamista.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0–1.
9. Vähimmäiselinaika ≥ 12 viikkoa seulonnassa.
10. Lapsen saantiikäisten naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ei-steriloitujen miesten kumppaneiden kanssa, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloitusta. Lisäksi heidän on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa seulonnosta aina 7 kuukautta viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Naisosallistujien on vältettävä munasolujen luovutusta ja imetystä saman ajanjakson aikana.
11. Miesosallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lapsen saantiikäisten naisten kumppaneiden kanssa, on oltava kirurgisesti steriilejä tai käytettävä hyväksyttävää ehkäisykeinoa seulonnosta aina 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesosallistujien ei saa luovuttaa tai säilöä siemennestettä saman ajanjakson aikana.
12. Osallistujan on oltava saatavilla hoidolle ja seurannalle.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, interventio- tai havainnointiin, kunnes tutkimuksen turvallisuuskäynti. Huomio: osallistuminen retrospektiivisiin tutkimuksiin tai tietojen analysointiin on sallittua.
2. Hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpähoidolla 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloitusta.
3. Aiempi antrasykliinien hoito paikallisessa tai etenevässä sairaudessa.
4. Aiempi immuunipistetarkistusinhibiittorien hoito paikallisessa tai etenevässä sairaudessa.
5. Vaiheen Ib (annoksen laajennus) ja vaiheen II osalta: osallistuja on saanut aiempaa hoitoa etäpesäkkeellisessä vaiheessa.
6. Tunnettu aktiivinen hallitsematon tai oireellinen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai leptomeningeaalinen sairaus, kuten kliiniset oireet, aivoödeema ja/tai etenevä kasvu osoittavat. Osallistujat, joilla on aiempi CNS-etäpesäkkeen historia, jota on hoidettu parantavasti (esimerkiksi stereotaktisella sädehoidolla tai leikkauksella), eivätkä ole edenneet seurantakuvauksissa, ovat olleet oireettomia vähintään 60 päivää eivätkä käytä systemaattisia kortikosteroideja ja/tai kouristuslääkkeitä, ovat kelvollisia. Osallistujilla, joilla on neurologisen vaurion merkit tai oireita, tulisi olla asianmukaiset radiologiset kuvaukset ennen satunnaistamista sulkemaan pois aivojen etäpesäkkeet.
7. Osallistujat, joilla on diagnosoitu luusarkooma, paikallisesti aggressiivinen sarkooma, GIST tai Kaposin sarkooma.
8. Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, basaliosolusyöpää tai ihon levyepiteelisolukarsinoomaa, joita on aiemmin hoidettu parantavasti. Muiden syöpien osalta, joita pidetään matalan uusiutumisriskin omaavina, vaaditaan keskustelua sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa.
9. Tunnettu allergia tai yliherkkyysreaktio mihin tahansa tutkittaviin lääkevalmisteisiin (IMP) tai niiden sisältämiin aineisiin.
10. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai odotus suuresta leikkauksesta tutkimushoidon aikana.
11. Potilas tarvitsee systemaattista kortikosteroidia (≥ 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa. Paikalliset, nenä-, hengitystie- ja silmäsairauksien kortikosteroidit ovat sallittuja.

12. On aktiivinen sydänsairaus tai sydämen toimintahäiriön tai johtumishäiriöiden historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraaviin:

    • Aiempi historia ja/tai merkit aktiivisesta sepelvaltimotaudista/iskemiasta ilman tai angina pectoriksen kanssa, dokumentoitu sydäninfarkti tai oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Association [NYHA] luokka II–IV) kuuden kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
    • Oireellinen perikardiitti.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % monikanavaisen akuisiokuvan (MUGA) tai ekokardiografian (ECHO) perusteella.
    • Arytmian historia (monikeskuksinen ennenaikainen kammiokontraktio, bigemini, trigemini tai kammiotakykardia), joka on oireellinen tai vaatii hoitoa (NCI-CTCAE aste 3), oireellinen tai hallitsematon eteisvärinä hoidosta huolimatta tai oireeton jatkuva kammiotakykardia. Osallistujat, joilla on lääkityksellä kontrolloitu eteisvärinä tai sydämentahdistimen kontrolloimat arytmiät, sallitaan osallistumaan.
    • Friderician kaavan mukainen korjattu QT-väli (QTcF) piteneminen > 470 ms seulontakolmois-12-johdinelektrokardiogrammin keskiarvon perusteella.
    • Syntymästä saatu pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana ensimmäisen asteen sukulaisissa.
13. Osallistujat, joilla on kroonisten haavaumien historia tai kliinisesti merkittävä maksasairaus, joka johtaa Child Pugh -pisteeseen C tai korkeampaan. Jos poikkeava maksatoiminnan historia liittyy aiempaan hematologiseen pahanlaatuiseen kasvimeen tai sen hoitoon, osallistuja voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan lääketieteellisen valvojan kanssa.
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai osallistujat, jotka eivät halua soveltaa erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimussuunnitelman määritelmän mukaisesti.
15. Mikä tahansa vakava sairaus tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, joka tutkijan harkinnan mukaan estää osallistujan turvallisen osallistumisen ja tutkimuksen suorittamisen.
16. Nykyinen tunnettu hepatiitti B-viruksen (HBV) tai hepatiitti C-viruksen (HCV) infektio. Osallistujat, joilla on aiempi HBV-infektio tai ratkaistu HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi hepatiitti B-pinta-antigeeni [HBsAg] -testiksi ja positiiviseksi hepatiitti B-ydinantigeeni [HBcAb] -testiksi, johon liittyy negatiivinen HBV-DNA-testi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-aineita positiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
17. On aktiivinen primaarinen immunipuutos, tunnettu HIV-infektio positiivisella viruskuormalla. Huomio: HIV-infektoituneet osallistujat tehokkaalla antiretroviraalisella hoidolla, jolla on havaitsematon viruskuorma, ovat kelvollisia sisällyttämiseen, edellyttäen että heidän hoitonsa ei sisällä CYP3A4-inhibiittoreita tai indusereita (kuten nevirapiinia tai atazanaviriä).
18. Muu aktiivinen hallitsematon infektio osallistumishetkellä.
19. Elävän tai heikennetyn rokotteensaanti 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
20. Hallitsemattomien kouristusten, keskushermoston (CNS) häiriöiden tai vakavan ja/tai epävakaan aiemman olemassa olevan psykiatrisen vamman historia, jonka tutkija arvioi kliinisesti merkittäväksi ja haitalliseksi tutkimuslääkkeiden noudattamisen kannalta tai häiritsevän osallistujan turvallisuutta.
21. Tunnettu aineiden väärinkäyttö tai mikä tahansa muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan harkinnan mukaan estäisi osallistujan osallistumisen.
22. Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa tutkimussuunnitelman vaatimuksia tutkijan mielestä.