ФАЗА IB/II ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ БЕКСМАРИЛИМАБА В КОМБИНАЦИИ С ДОКСОРУБИЦИНОМ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ САРКОМЕ МЯГКИХ ТКАНЕЙ (BEXAR)

Критерии включения:

1. Участник или законный представитель (если применимо) должен быть способен понять цель исследования и подписать письменную форму информированного согласия (ИС) до начала специальных процедур протокола.
2. Участники женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания ИС.

3. Для фазы Ib (эскалация дозы):

   • Гистологически подтвержденная метастатическая саркома мягких тканей (СМТ) с не более чем 3 линиями лечения.
   • Участник не получал доксорубицин, но доксорубицин может быть показан при метастатическом заболевании согласно институциональным рекомендациям.

   Для фазы Ib (расширение дозы) и для фазы II:

   • Метастатическая СМТ с любой из следующих гистологий: недифференцированная плеоморфная саркома (НПС), миксофибросаркома (МФС), дедифференцированная липосаркома (ДДЛС), миксоидная липосаркома (МЛС), лейомиосаркома (ЛМС) без предшествующего лечения в распространенной стадии. Ограничено до 33% участников с НПС/МФС, 33% участников с ДДЛС/МЛС и 33% участников с ЛМС.

4. Измеримое заболевание согласно RECIST v.1.1.

5. У участника адекватная функция костного мозга, печени и почек:

   • Гематологическая (без поддержки тромбоцитами, эритроцитами и/или гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 7 дней до первой дозы лечения в исследовании): абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм³, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   • Печеночная: сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл; общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) (≤ 3 × ВГН при синдроме Жильбера); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН у участников без метастазов в печени и 5,0 × ВГН у участников с метастазами в печени; протромбиновое время (ПВ)-МНО/активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5×ВГН (≤ 2,0×ВГН для участников на профилактической антикоагулянтной терапии).
   • Почечная: сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м² на основе оценки скорости клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту для участников с уровнем креатинина выше институциональной нормы.
6. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤ 1 по критериям Национального института рака США (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) версии 6.0 (v.6.0) (за исключением алопеции или других токсичностей, не считающихся риском безопасности для участника по усмотрению исследователя).
7. Участники должны быть способны предоставить образцы крови для фармакокинетического анализа (для фазы Ib), а также образцы крови и наиболее доступные блоки опухолевой ткани, фиксированные формалином и залитые в парафин (ФФПЭ), на момент включения для трансляционных исследований (для фазы Ib и фазы II). Архивный образец ткани предпочтительно должен быть взят ≤ 24 месяцев до скрининга. Если архивная ткань недоступна, требуется новая биопсия доступного опухолевого очага до начала лечения в исследовании.
8. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
9. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент скрининга.
10. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером мужского пола, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 14 дней до начала лечения в исследовании. Кроме того, они должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга до 7 месяцев после последней дозы лечения в исследовании. Женщины-участницы должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания в течение этого же периода.
11. Мужчины-участники, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции с момента скрининга до 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Мужчины-участники не должны сдавать или хранить сперму в течение этого же периода.
12. Участник должен быть доступен для лечения и наблюдения.

Критерии исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании, интервенционном или наблюдательном, до визита безопасности исследования. Примечание: участие в ретроспективных исследованиях или анализе данных разрешено.
2. Лечение одобренной или исследуемой противоопухолевой терапией в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
3. Предшествующее лечение антрациклинами при локализованном или распространенном заболевании.
4. Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек при локализованном или распространенном заболевании.
5. Для фазы Ib (расширение дозы) и фазы II: участник получал предшествующее лечение в распространенной стадии.
6. Известные активные неконтролируемые или симптомные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или лептоменингеальная болезнь, проявляющиеся клиническими симптомами, отеком мозга и/или прогрессирующим ростом. Участники с историей метастазов в ЦНС, ранее леченных с целью излечения (например, стереотаксическая радиотерапия или хирургия), которые не прогрессировали при контрольной визуализации, были бессимптомными не менее 60 дней и не получают системные кортикостероиды и/или противосудорожные препараты, имеют право на участие. Участки с признаками или симптомами неврологического нарушения должны пройти соответствующую рентгенологическую визуализацию до рандомизации для исключения метастазов в мозг.
7. Участники с диагностированными костными саркомами, локально-агрессивными саркомами, ГИСО или саркомой Капоши.
8. Наличие сопутствующего злокачественного новообразования или злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые ранее лечились с целью излечения. Для других раков, считающихся имеющими низкий риск рецидива, требуется обсуждение с медицинским монитором спонсора.
9. Известная аллергия или реакция гиперчувствительности к любым исследуемым лекарственным препаратам (ИЛП) или их компонентам.
10. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 14 дней до первой дозы лечения в исследовании или ожидание необходимости в крупной операции в ходе лечения в исследовании.
11. Пациент требует системной терапии кортикостероидами (≥10 мг/день преднизона или эквивалента) или другого иммуносупрессивного лечения. Разрешены местные, назальные, ингаляционные и офтальмологические кортикостероиды.

12. Наличие активного сердечного заболевания или истории сердечной дисфункции или нарушений проводимости, включая, но не ограничиваясь, следующим:

    • История и/или признаки активной ишемической болезни сердца/ишемии с стенокардией или без, документально подтвержденный инфаркт миокарда или симптомная застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) в течение шести месяцев до включения в исследование.
    • Симптомный перикардит.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, определенная с помощью мультигейт-сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ).
    • История аритмии (мультифокальные желудочковые экстрасистолы, бигеминия, тригеминия или желудочковая тахикардия), которая является симптомной или требует лечения (степень 3 по NCI-CTCAE), симптомная или неконтролируемая фибрилляция предсердий несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой медикаментозно, или аритмиями, контролируемыми кардиостимуляторами, могут быть включены.
    • Удлинение интервала QT, скорректированного по формуле Фридеричи (QTcF), > 470 мс на основе среднего значения трехкратной 12-канальной ЭКГ при скрининге.
    • Врожденный синдром удлиненного QT, семейная история синдрома удлиненного QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства.
13. Участники с историей хронических язв или клинически значимого заболевания печени, приводящего к шкале Чайлд-Пью C или выше. Если история нарушения функции печени связана с предыдущим гематологическим злокачественным новообразованием или его лечением, участник может быть включен после обсуждения с медицинским монитором.
14. Беременные или кормящие женщины или участники, не желающие применять высокоэффективную контрацепцию, как определено в протоколе.
15. Любое серьезное заболевание или отклонение в клинических лабораторных тестах, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию и завершению исследования участником.
16. Текущая известная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Участники с перенесенной инфекцией HBV или разрешившейся инфекцией HBV (определяется как отрицательный тест на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный тест на антитела к ядерному антигену гепатита B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV) имеют право на участие. Участники с положительным результатом на антитела к HCV имеют право на участие только если ПЦР отрицательна на РНК HCV.
17. Наличие активного первичного иммунодефицита, известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с положительной вирусной нагрузкой. Примечание: ВИЧ-инфицированные участники на эффективной антиретровирусной терапии с неопределяемой вирусной нагрузкой могут быть включены, при условии что их терапия не включает ингибиторы или индукторы CYP3A4 (такие как невирапин или атазанавир).
18. Другая активная неконтролируемая инфекция на момент включения.
19. Получение живой или аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы лечения в исследовании.
20. История неконтролируемых судорог, заболеваний ЦНС или серьезных и/или нестабильных ранее существовавших психических расстройств, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми и неблагоприятно влияют на соблюдение режима приема исследуемых препаратов или мешают безопасности участника.
21. Известное злоупотребление психоактивными веществами или любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие участника.
22. Неспособность или нежелание соблюдать требования протокола по мнению исследователя.