BADANIE FAZY IB/II MAJĄCE NA CELU OCENĘ BEZPIECZEŃSTWA I SKUTECZNOŚCI BEXMARILIMABU W SKOJARZENIU Z DOKSORUBICYNĄ W PRZERZUTOWYM MIĘSAKU TKANEK MIĘKKICH (BEXAR)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik lub przedstawiciel ustawowy (jeśli dotyczy) musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać pisemną świadomą zgodę (ICF) przed rozpoczęciem specyficznych procedur protokołu.
2. Uczestnicy płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.

3. Dla fazy Ib (escalacja dawki):

   • Histologicznie potwierdzone przerzutowe STS z nie więcej niż 3 liniami leczenia.
   • Uczestnik nie otrzymał doksorubicyny, ale doksorubicyna może być wskazana w przerzutowej chorobie zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

   Dla fazy Ib (ekspansja dawki) i dla fazy II:

   • Przerzutowe STS z którąkolwiek z następujących histologii: niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (UPS), mięsak włóknisty śluzakowaty (MFS), dedykowany liposarcoma (DDLPS), śluzakowaty liposarcoma (MLPS), leiomiosarcoma (LMS) bez wcześniejszego leczenia w zaawansowanym stadium. Ograniczone do 33% uczestników z UPS/MFS, 33% uczestników z DDLPS/MLPS i 33% uczestników z LMS.

4. Mierzalna choroba według RECIST w.1.1.

5. Uczestnik ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego, wątroby i nerek:

   • Hematologiczne (bez przetoczenia płytek krwi, czerwonych krwinek i/lub wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 000/mm3, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/L i hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Wątrobowe: albumina surowicy ≥ 2,5 g/dL; całkowita bilirubina ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (ULN) (≤ 3 × ULN w zespole Gilberta); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN u uczestników bez przerzutów do wątroby i 5,0 × ULN u uczestników z przerzutami do wątroby; INR czasu protrombinowego [PT]/aktywowany czas częściowej tromboplastyny [PTT] <1,5×ULN (≤ 2,0×ULN dla uczestników na profilaktycznym schemacie przeciwzakrzepowym).
   • Nerkowe: kreatynina surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min/1,73 m2 na podstawie szacunku wskaźnika filtracji kłębuszkowej Cockcrofta-Gaulta dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
6. Ustąpienie wszystkich ostrych toksycznych efektów wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1 określonego przez US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 6.0 (v.6.0) (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuważanych za ryzyko bezpieczeństwa dla uczestnika według uznania badacza).
7. Uczestnicy muszą być w stanie dostarczyć próbki krwi do analizy PK (dla fazy Ib) oraz próbki krwi i najnowsze dostępne bloki tkanki nowotworowej utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w momencie włączenia do badań translacyjnych (dla fazy Ib i fazy II). Próbka tkanki archiwalnej powinna być pobrana najlepiej ≤ 24 miesiące przed badaniem przesiewowym. Jeśli tkanka archiwalna nie jest dostępna, wymagana jest nowo pobrana biopsja bazowa dostępnej zmiany nowotworowej przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
8. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
9. Minimalne oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni w badaniu przesiewowym.
10. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Ponadto muszą zgodzić się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 7 miesięcy po ostatniej dawce leczenia w badaniu. Uczestniczki muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią w tym samym okresie.
11. Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą być chirurgicznie sterylni lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatnim podaniu leku w badaniu. Uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać ani bankować nasienia w tym samym okresie.
12. Uczestnik musi być dostępny do leczenia i obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym, interwencyjnym lub obserwacyjnym, do wizyty bezpieczeństwa badania. Uwaga: udział w badaniach retrospektywnych lub analizie danych jest dozwolony.
2. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leku w badaniu.
3. Wcześniejsze leczenie antracyklinami w chorobie zlokalizowanej lub zaawansowanej.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych w chorobie zlokalizowanej lub zaawansowanej.
5. Dla fazy Ib (ekspansja dawki) i fazy II: uczestnik otrzymał wcześniejsze leczenie w zaawansowanym stadium.
6. Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (CNS) i/lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych wskazana przez objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub progresywny wzrost. Uczestnicy z historią przerzutów do CNS wcześniej leczonych z intencją wyleczenia (na przykład radioterapią stereotaktyczną lub chirurgią), które nie postępowały w obrazowaniu kontrolnym, byli bezobjawowi przez co najmniej 60 dni i nie otrzymują kortykosteroidów systemowych i/lub leków przeciwpadaczkowych, są uprawnieni. Uczestnicy z objawami lub oznakami upośledzenia neurologicznego powinni mieć wykonane odpowiednie obrazowanie radiologiczne przed randomizacją, aby wykluczyć przerzuty do mózgu.
7. Uczestnicy z rozpoznanymi mięsakami kości, mięsakami miejscowo agresywnymi, GIST lub mięsakiem Kaposiego.
8. Współistniejący nowotwór lub nowotwór w ciągu 5 lat od rejestracji do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który był wcześniej leczony z intencją wyleczenia. W przypadku innych nowotworów uważanych za niskie ryzyko nawrotu, wymagana jest dyskusja z Medical Monitor Sponsora.
9. Znana alergia lub reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek badane produkty lecznicze (IMP) lub ich składniki.
10. Duży zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu lub przewidywana potrzeba dużej operacji w trakcie leczenia w badaniu.
11. Pacjent wymaga systemowego kortykosteroidu (≥10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu) lub innego leczenia immunosupresyjnego. Kortykosteroidy miejscowe, donosowe, wziewne i okulistyczne są dozwolone.

12. Ma aktywną chorobę serca lub historię dysfunkcji serca lub nieprawidłowości przewodzenia, w tym, ale nie ograniczając się, do:

    • Historia i/lub oznaki aktywnej choroby niedokrwiennej serca/ischemii z lub bez dławicy piersiowej, udokumentowany zawał mięśnia sercowego lub objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa II-IV według New York Heart Association [NYHA]) w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Objawowe zapalenie osierdzia.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona badaniem MUGA lub echokardiografią (ECHO).
    • Historia arytmii (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia lub częstoskurcz komorowy), które są objawowe lub wymagają leczenia (stopień 3 NCI-CTCAE), objawowy lub niekontrolowany migotanie przedsionków pomimo leczenia, lub bezobjawowy utrzymujący się częstoskurcz komorowy. Uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym lekami lub arytmiami kontrolowanymi przez rozruszniki serca będą mogli się zarejestrować.
    • Wydłużenie odstępu QT skorygowanego wzorem Fridericii (QTcF) > 470 ms na podstawie średniej z potrójnego 12-odprowadzeniowego EKG przesiewowego.
    • Wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia.
13. Uczestnicy z historią przewlekłych owrzodzeń lub klinicznie istotnej choroby wątroby prowadzącej do oceny Child Pugh C lub wyższej. Jeśli historia nieprawidłowej funkcji wątroby jest związana z wcześniejszą chorobą hematologiczną lub jej leczeniem, uczestnik może zostać włączony po omówieniu z Medical Monitor.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub uczestnicy niechętni do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z definicją w protokole.
15. Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w testach laboratoryjnych, które według oceny badacza uniemożliwiają bezpieczny udział i ukończenie badania przez uczestnika.
16. Aktualna znana infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy z przebytym zakażeniem HBV lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny test antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni test przeciwciał anty-HBc, wraz z ujemnym testem DNA HBV) są uprawnieni. Uczestnicy pozytywni na przeciwciała HCV są uprawnieni tylko jeśli PCR jest ujemny dla RNA HCV.
17. Ma aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z dodatnim wiremicznym obciążeniem. Uwaga: Uczestnicy zakażeni HIV na skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalnym wiremicznym obciążeniem są uprawnieni do włączenia, pod warunkiem że ich terapia nie obejmuje inhibitorów lub induktorów CYP3A4 (takich jak newirapina lub atazanawir).
18. Inna aktywna niekontrolowana infekcja w momencie rejestracji.
19. Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
20. Historia niekontrolowanych napadów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS) lub poważnej i/lub niestabilnej wcześniej istniejącej niepełnosprawności psychiatrycznej ocenionej przez badacza jako klinicznie istotna i niekorzystnie wpływająca na przestrzeganie leków w badaniu lub zakłócająca bezpieczeństwo uczestnika.
21. Znane nadużywanie substancji lub jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który według oceny badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału uczestnika.
22. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań protokołu według opinii badacza.