EN FASE IB/II-STUDIE FOR Å VURDERE SIKKERHET OG EFFEKT AV BEXMARILIMAB I KOMBINASJON MED DOXORUBICIN VED METASTATISK BLØTVEVSSARKOM (BEXAR)

Inklusjonskriterier:

1. Deltaker, eller juridisk representant (hvis aktuelt), må være i stand til å forstå formålet med studien og ha signert skriftlig informert samtykkeerklæring (ICF) før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Kvinnelige eller mannlige deltakere ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.

3. For fase Ib (doseskalering):

   • Histologisk dokumentert metastatisk STS med ikke mer enn 3 behandlingslinjer.
   • Deltaker har ikke mottatt doksorubicin, men doksorubicin kan være indikert for metastatisk sykdom i henhold til institusjonelle retningslinjer.

   For fase Ib (doseekspansjon) og for fase II:

   • Metastatisk STS med en av følgende histologier: udifferensiert pleomorf sarkom (UPS), myxofibrosarkom (MFS), dedifferensiert liposarkom (DDLPS), myxoidt liposarkom (MLPS), leiomiosarkom (LMS) uten tidligere behandling i avansert setting. Begrenset til 33% av deltakerne med UPS/MFS, 33% av deltakerne med DDLPS/MLPS, og 33% av deltakerne med LMS.

4. Målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1.

5. Deltaker har tilstrekkelig beinmargs-, lever- og nyrefunksjon:

   • Hematologisk (uten blodplate-, røde blodcelle-transfusjon og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 7 dager før første studibehandlingsdose): Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1.000/mm³, blodplater ≥ 100 × 10⁹/L, og hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
   • Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 × ULN ved Gilberts syndrom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartat transaminase (AST) og alanin transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN hos deltakere uten levermetastaser og 5,0 × ULN hos deltakere med levermetastaser; partial tromboplastin [PT]-INR/aktivert partial tromboplastin tid [PTT] < 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN for deltakere på antikoagulasjonsprofylakse).
   • Renalt: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min/1,73 m² basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonsrate estimering for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal.
6. Opphør av alle akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 6.0 (v.6.0) (unntatt for hårtap eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for deltakeren etter forskerens skjønn).
7. Deltakere må kunne gi blodprøver for PK-analyse (for fase Ib), og blodprøver og de nyest tilgjengelige formalinfiksert parafininnbakt (FFPE) vevsblokker på inklusjonstidspunktet for translasjonsstudier (for fase Ib og fase II). Arkivvevsprøven bør helst være tatt ≤ 24 måneder før screening. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, kreves en nyopptatt basislinjebiopsi av en tilgjengelig svulstlesjon før start av studibehandling.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
9. Minimum forventet levealder på ≥ 12 uker ved screening.
10. Kvinner i fruktbar alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studibehandlingsstart. I tillegg må de samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet til 7 måneder etter siste dose av studibehandlinger. Kvinnelige deltakere må avstå fra eggdonasjon og amming i samme periode.
11. Mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fruktbar alder må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet til 4 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må ikke donere eller lagre sperm i samme periode.
12. Deltaker må være tilgjengelig for behandling og oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie, intervensjonell eller observasjonell, frem til studiens sikkerhetsbesøk. Merknad: deltakelse i retrospektive studier eller dataanalyse er tillatt.
2. Behandling med godkjent eller eksperimentell kreftterapi innen 14 dager før start av studiemedikament.
3. Tidligere behandling med antracykliner for lokal eller avansert sykdom.
4. Tidligere behandling med immun-sjekkpunkthemmere for lokal eller avansert sykdom.
5. For fase Ib (doseekspansjon) og fase II: deltaker har mottatt tidligere behandling i avansert setting.
6. Kjent aktiv ukontrollert eller symptomatisk sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningeal sykdom som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem, og/eller progressiv vekst. Deltakere med historie om CNS-metastaser tidligere behandlet med kurativ intensjon (for eksempel, stereotaktisk stråling eller kirurgi) som ikke har progredert på oppfølgingsbildediagnostikk, har vært asymptomatiske i minst 60 dager og ikke mottar systemiske kortikosteroider og/eller antikonvulsiva, er kvalifisert. Deltakere med tegn eller symptomer på nevrologisk kompromittering bør ha passende radiologisk bildediagnostikk utført før randomisering for å utelukke hjernemetastaser.
7. Deltakere diagnostisert med beinsarkomer, lokalt-aggressive sarkomer, GIST eller Kaposis sarkom.
8. Har en samtidig malignitet eller malignitet innen 5 år etter studierekruttering, med unntak av carcinoma in situ i livmorhalsen, basalcellekarsinom eller planocellulært karsinom i huden som tidligere er behandlet med kurativ intensjon. For andre krefttyper ansett å ha lav risiko for tilbakefall, kreves diskusjon med Sponsors medisinske monitor.
9. Kjent allergi eller overfølsomhetsreaksjon mot noen av de undersøkte legemidlene (IMPs) eller deres innarbeidede substanser.
10. Stor kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager før første dose av studibehandling eller forventet behov for større kirurgi i løpet av studibehandlingen.
11. Pasienten krever systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller annen immunsuppressiv behandling. Topiske, nasale, inhalerte og oftalmiske kortikosteroider er tillatt.

12. Har en aktiv hjerte- og karsykdom eller en historie med hjertefunksjonssvikt eller ledningsforstyrrelser inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

    • Historie og/eller tegn på aktiv koronarsykdom/iskemi med eller uten angina pectoris, dokumentert hjerteinfarkt, eller symptomatisk kongestiv hjertefeil (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) innen seks måneder før studieopptak.
    • Symptomatisk perikarditt.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50% som bestemt av multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiografi (ECHO).
    • Historie med arytmi (multifokale premature ventrikulære kontraksjoner, bigemini, trigemini, eller ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller krever behandling (NCI-CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltakere med atrieflimmer kontrollert med medikamenter eller arytmier kontrollert med pacemakere vil få lov til å delta.
    • QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) forlengelse til > 470 ms basert på gjennomsnittet av screeningens trippel 12-ledd EKG.
    • Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, eller uforklart plutselig død under 40 år hos førstegrads slektninger.
13. Deltakere med historie om kroniske sår eller klinisk relevant leversykdom som fører til Child Pugh Score C eller høyere. Hvis historien om unormal leverfunksjon er relatert til tidligere hematologisk malignitet eller dens behandling, kan deltakeren inkluderes etter diskusjon med den medisinske monitoren.
14. Gravide eller ammende kvinner eller deltakere som ikke ønsker å bruke svært effektiv prevensjon som definert i protokollen.
15. Enhvor alvorlig medisinsk tilstand eller unormal klinisk laboratorietest som, etter forskerens skjønn, utelukker deltakers sikre deltakelse i og fullføring av studien.
16. Nåværende kjent infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV). Deltakere med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV DNA-test) er kvalifisert. Deltakere positive for HCV-antistoff er kvalifisert kun hvis polymerase chain reaction (PCR) er negativ for HCV RNA.
17. Har aktiv primær immundefekt, kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon med positiv virusmengde. Merknad: HIV-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med umålelig virusmengde er kvalifisert for inkludering, forutsatt at deres terapi ikke inkluderer CYP3A4-hemmere eller -indusere (som nevirapin eller atazanavir).
18. Annen aktiv ukontrollert infeksjon på opptakstidspunktet.
19. Mottak av levende eller dempet vaksine innen 30 dager før første dose av studibehandling.
20. En historie med ukontrollerte anfall, sentralnervesystem (CNS) forstyrrelser, eller alvorlig og/eller ustabil forhåndseksisterende psykisk funksjonshemming som etter forskerens skjønn er klinisk signifikant og ugunstig påvirker overholdelse av studiemedikamenter eller forstyrrer deltakers sikkerhet.
21. Kjent rusmiddelmisbruk eller annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som, etter forskerens skjønn, kontraindicerer deltakerdeltakelse.
22. Manglende evne eller manglende vilje til å følge protokollens krav etter forskerens mening.