UNO STUDIO DI FASE IB/II PER VALUTARE LA SICUREZZA E L'EFFICACIA DI BEXMARILIMAB IN COMBINAZIONE CON LA DOXORUBICINA NEL SARCOMA METASTATICO DEI TESSUTI MOLLI (BEXAR)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante, o il rappresentante legale (se applicabile), deve essere in grado di comprendere lo scopo dello Studio e aver firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Partecipanti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.

3. Per la fase Ib (dose escalation):

   • Sarcoma dei tessuti molli (STS) metastatico documentato istologicamente con non più di 3 linee di trattamento.
   • Il partecipante non ha ricevuto doxorubicina, ma la doxorubicina potrebbe essere indicata per la malattia metastatica secondo le linee guida istituzionali.

   Per la fase Ib (espansione della dose) e per la fase II:

   • STS metastatico con una delle seguenti istologie: sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS), mixofibrosarcoma (MFS), liposarcoma dedifferenziato (DDLPS), liposarcoma mixoide (MLPS), leiomiosarcoma (LMS) senza trattamento precedente in ambito avanzato. Limite del 33% di partecipanti con UPS/MFS, 33% di partecipanti con DDLPS/MLPS e 33% di partecipanti con LMS.

4. Malattia misurabile secondo RECIST v.1.1.

5. Il partecipante ha una funzione midollare, epatica e renale adeguata:

   • Ematologica (senza supporto di trasfusione di piastrine, globuli rossi e/o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello Studio): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm³, conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
   • Epatica: albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) (≤ 3 × ULN in caso di sindrome di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN in partecipanti senza metastasi epatiche e 5,0 × ULN in partecipanti con metastasi epatiche; tempo di protrombina (PT)-INR/tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) < 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN per partecipanti in regime profilattico anticoagulante).
   • Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m² basata sulla stima del tasso di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault per partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
6. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia anticancro a grado ≤ 1 come determinato dal National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti - Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 6.0 (v.6.0) (eccetto per alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del partecipante a discrezione dello sperimentatore).
7. I partecipanti devono essere in grado di fornire campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica (per la fase Ib), e campioni di sangue e i più recenti blocchi di tessuto tumorale in formalina e incluso in paraffina (FFPE) disponibili al momento dell'inclusione per studi traslazionali (per la fase Ib e fase II). Il campione di tessuto d'archivio dovrebbe preferibilmente essere stato prelevato ≤ 24 mesi prima dello screening. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, è richiesta una biopsia basale appena ottenuta di una lesione tumorale accessibile prima dell'inizio del trattamento dello Studio.
8. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
9. Aspettativa di vita minima di ≥ 12 settimane allo screening.
10. Donne in età fertile sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello Studio. Inoltre, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti dello Studio. Le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento durante lo stesso periodo.
11. Partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello Studio. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare spermatozoi durante lo stesso periodo.
12. Il partecipante deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico, interventistico o osservazionale, fino alla visita di sicurezza dello Studio. Nota: è consentita la partecipazione a studi retrospettivi o analisi dei dati.
2. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco dello Studio.
3. Trattamento precedente con antracicline per malattia localizzata o avanzata.
4. Trattamento precedente con inibitori dei checkpoint immunitari per malattia localizzata o avanzata.
5. Per la fase Ib (espansione della dose) e fase II: il partecipante ha ricevuto un trattamento precedente in ambito avanzato.
6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) note attive non controllate o sintomatiche e/o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. Sono eleggibili partecipanti con anamnesi di metastasi del SNC precedentemente trattate con intento curativo (ad esempio, radioterapia stereotassica o chirurgia) che non sono progredite nelle immagini di follow-up, sono state asintomatiche per almeno 60 giorni e non stanno assumendo corticosteroidi sistemici e/o anticonvulsivanti. Partecipanti con segni o sintomi di compromissione neurologica dovrebbero eseguire appropriate immagini radiografiche prima della randomizzazione per escludere metastasi cerebrali.
7. Partecipanti con diagnosi di sarcomi ossei, sarcomi localmente aggressivi, GIST o sarcoma di Kaposi.
8. Avere una neoplasia maligna concomitante o una neoplasia maligna entro 5 anni dall'arruolamento nello Studio, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice, carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato precedentemente trattato con intento curativo. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è richiesta una discussione con il Monitor Medico dello Sponsor.
9. Allergia nota o reazione di ipersensibilità a qualsiasi prodotto medicinale sperimentale (IMP) o alle sostanze in essi incorporate.
10. Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello Studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento dello Studio.
11. Il paziente richiede corticosteroidi sistemici (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altro trattamento immunosoppressivo. Sono consentiti corticosteroidi topici, nasali, inalati e oftalmici.

12. Ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca o anomalie della conduzione inclusi, ma non limitati a, i seguenti:

    • Anamnesi e/o segni di malattia coronarica/ischemia attiva con o senza angina pectoris, infarto miocardico documentato, o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (Classe II-IV della New York Heart Association [NYHA]) entro sei mesi prima dell'ingresso nello Studio.
    • Pericardite sintomatica.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% determinata da scansione multigated acquisition (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
    • Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo o tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 NCI-CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. Sarà permesso arruolare partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker.
    • Prolungamento dell'intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms basato sulla media del triplicato ECG a 12 derivazioni allo screening.
    • Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegata sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.
13. Partecipanti con anamnesi di ulcere croniche o malattia epatica clinicamente rilevante che porta a un punteggio di Child-Pugh C o superiore. Se la storia di funzionalità epatica anormale è correlata a precedente neoplasia ematologica o al suo trattamento, il partecipante può essere arruolato dopo aver discusso con il Monitor Medico.
14. Donne in gravidanza o in allattamento o partecipanti non disposti ad applicare una contraccezione altamente efficace come definito nel protocollo.
15. Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test di laboratorio clinico che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del partecipante e il completamento dello Studio.
16. Infezione attuale nota con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono eleggibili partecipanti con infezione passata da HBV o infezione da HBV risolta (definita come test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e test positivo per l'anticorpo dell'epatite B core [HBcAb], accompagnato da un test negativo per il DNA dell'HBV). Partecipanti positivi all'anticorpo dell'HCV sono eleggibili solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
17. Ha un'immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale positiva. Nota: partecipanti infetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile sono eleggibili per l'inclusione, a condizione che la loro terapia non includa inibitori o induttori del CYP3A4 (come nevirapina o atazanavir).
18. Altra infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento.
19. Ricezione di vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento dello Studio.
20. Una storia di convulsioni non controllate, disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) o disabilità psichiatrica preesistente grave e/o instabile giudicata dallo sperimentatore clinicamente significativa e che influisce negativamente sull'aderenza ai farmaci dello Studio o interferisce con la sicurezza del partecipante.
21. Abuso di sostanze noto o qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, controindichi la partecipazione del partecipante.
22. Incapacità o mancanza di volontà di conformarsi ai requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.